Melanoma: identificado possível novo alvo terapêutico

Estudo publicado na “Oncotarget”

17 agosto 2016
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Um estudo brasileiro publicado na revista científica “Oncotarget” mostrou que a inibição de um RNA conhecido como RMEL3 pode reduzir em até 95% a viabilidade de células de melanoma em cultura. Embora seja um RNA do tipo não codificador, ou seja, que não contém informações para a síntese de uma proteína, o RMEL3 parece modular - de forma ainda não totalmente compreendida - as principais vias de sinalização relacionadas à proliferação e à sobrevivência celular.
 

"Os nossos estudos sugerem que o RMEL3 está expresso na maioria dos casos de melanoma. Por outro lado, este RNA é raramente encontrado noutros tipos de tumores ou mesmo em células sadias. Constitui, portanto um alvo terapêutico e diagnóstico bastante específico e promissor a ser explorado", referiu Enilza Espreafico, professora da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) e coordenadora da investigação.
 

A existência do RMEL3 e sua relação com o melanoma já tinham sido identificados em estudos anteriores.
 

Para silenciar o RMEL3 nas células em cultura, os investigadores utilizaram um método conhecido como RNA de interferência, que consiste na utilização de pequenas moléculas de RNA não codificadoras de proteínas capazes de se ligar ao RNA transcrito do gene-alvo (no caso o RMEL3) e induzir a degradação.
 

O efeito desse procedimento foi comparado em cinco linhas celulares diferentes. As três primeiras eram compostas por células de melanoma que apresentam uma mutação associada ao cancro num gene chamado BRAF. A quarta linha celular, também de melanoma, não tinha a mutação em BRAF. Já a terceira, considerada uma espécie de controlo, era uma linha celular de cancro do ovário que não expressava RMEL3 e nem apresentava a mutação em BRAF.
 

"O BRAF é o principal proto-oncogene relacionado com o desenvolvimento de melanoma. Cerca de 60% dos casos desse tipo de cancro apresentam uma mutação no gene BRAF, que codifica uma proteína quinase iniciadora da via de sinalização MAPK - importante para ativar a proliferação celular" explicou a investigadora em comunicado.
 

"Essa mutação altera apenas um código genético do gene BRAF, acarretando a troca de um aminoácido na cadeia polipeptídica. Isso é suficiente para criar a proteína oncogénica, conhecida como BRAF V600E. Na sua forma mutada, essa enzima é por si só ativa, o que faz com que a célula entre no ciclo de replicação mesmo sem receber qualquer sinal externo para proliferação", acrescentou.
 

O estudo apurou que nas culturas de melanoma com a mutação BRAF V600E foi onde a inibição de RMEL3 apresentou o efeito mais dramático, reduzindo em até 95% a sobrevivência e a proliferação celular. Na outra linha celular de melanoma, sem a mutação, a diminuição de viabilidade da cultura foi de aproximadamente 40%. Já na linha controlo, o procedimento feito com o RNA de interferência não teve efeito algum, ou seja, as células continuaram a proliferar normalmente.
 

Os investigadores ainda não sabem ao certo qual é o papel desse RNA na célula ou por que ele está frequentemente presente nas células de melanoma. No entanto, já há indícios do que acontece na célula quando sua expressão é interrompida.
 

"Quando silenciamos o RMEL3, caem os níveis da proteína oncogénica BRAF e da quinase Akt/pAkt - proteína-chave da via de sinalização pró-sobrevivência celular conhecida como PI3K. O efeito oposto foi observado sobre a proteína PTEN, principal inibidor desta via", referiu Espreafico.
 

Ainda segundo a investigadora, foi observado aumento nos níveis de ACC-pS79, um substrato da enzima AMPK. Esta proteína, por sua vez, é um sensor da privação de nutrientes.
 

"Isso sugere que a falta de RMEL3 induz a um estado que mimetiza a privação de nutrientes, semelhante ao já reportado para a inibição farmacológica de BRAF V600E”, concluiu a investigadora, Espreafico.
 

ALERT Life Sciences Computing, S.A.
 

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