Talassemias

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 21-Set-2001

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Definição e patogénese

 

As talassemias são anemias hereditárias que fazem parte do subgrupo das hemoglobinopatias quantitativas.

 

As hemoglobinopatias quantitativas caracterizam-se por anomalias quantitativas na produção da molécula da hemoglobina: uma proteína complexa, que exerce uma função vital no organismo - o transporte de oxigénio dos pulmões para os tecidos humanos.

 

Cada molécula de hemoglobina consiste em dois pares separados de cadeias de globinas (sequências de aminoácidos) idênticas, que são designadas por letras do alfabeto grego (alfa, beta, delta, gama, etc.).

 

A Hemoglobina adulta é formada por cerca de 96% de Hemoglobina A (alfa 2 beta 2) e 2,5% de hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2).

 

Na vida fetal (intrauterina), predomina a hemoglobina F (alfa 2 gama 2). Após o nascimento, as duas cadeias de globinas gama são substituídas pelas globinas beta e delta.

 

As talassemias resultam de mutações genéticas nos genes das globinas, com a consequente redução ou abolição da síntese de uma ou mais das cadeias das globinas.

 

De um ponto de vista fisiopatológico, isto conduz a uma eritropoiese (processo de maturação dos precursores dos glóbulos vermelhos) ineficaz, produção deficiente de hemoglobina, hemólise (destruição excessiva de glóbulos vermelhos no sangue ou no baço) e anemia mais ou menos severa.

 

Existem, basicamente, quatro síndromas talassémicos: Alfa-talassemia, caracterizada pela redução (alfa + talassemia) ou ausência (alfa 0 talassemia) síntese de alfa-globinas. Beta-talassemia, caracterizada por redução (beta + talassemia ) ou ausência (beta 0 talassemia) síntese de beta-globinas. Delta/Beta-talassemia, que se caracterizam pela redução (delta + / beta + talassemia) ou ausência de síntese de delta-globinas ou beta-globinas, respectivamente.

 

Persistência hereditária de hemoglobina fetal: A síntese de elevadas quantidades de hemoglobina F persiste na vida adulta. Esta condição não causa doença clínica, mas é importante porque a presença de quantidades significativas de hemoglobina F reduz a severidade das talassemias e de uma outra anemia hereditária endémica na população negra - a anemia de células falciformes.

 

Patofisiologia

As anomalias na síntese das globinas têm duas consequências principais:

 

1. A produção de hemoglobina normal é inadequada, causando hipocromia (glóbulos vermelhos pálidos devido à diminuta quantidade de hemoglobina) e microcitose (glóbulos vermelhos muito pequenos). Estas anomalias morfológicas são facilmente observáveis na análise ao microscópio óptico de uma gota de sangue periférico.

2. As cadeias das globinas não afectadas produzem-se em quantidades normais e a sua precipitação nos glóbulos vermelhos é responsável pela sua destruição no baço e consequente anemia hemolítica.

 

Importância clínica

As formas severas de talassemia são importantes problemas de saúde pública em muitas partes do mundo. São doenças muito bem caracterizadas a nível celular, molecular e genético. No entanto, o tratamento destas doenças é complexo e deve ser dirigido por hematologistas.

 

As talassemias constituem as doenças genéticas mais frequentes na espécie humana. A sua elevada frequência deve-se ao facto de conferirem uma vantagem selectiva (selecção natural) em áreas onde a malária é endémica (especialmente Ásia e África). Os glóbulos vermelhos talassémicos são mais resistentes à parasitação pelo agente da malária.

 

I - Alfa-Talassemias

 

As formas mais comuns de alfa-talassemia resultam da delecção (perda) de um, dois, três ou mesmo dos quatro genes da alfa-globina nas duas cópias do cromossoma 16. É uma doença extremamente comum na Ásia, Bacia do Mediterrâneo e população africana indígena.

 

Genética e patofisiologia

Os vários tipos de alfa-talassemia clássica são definidos pelo número de genes afectados:

 

Alfa-talassemia 2

Deve-se à delecção de um alelo alfa. É assintomática, mas os seus portadores silenciosos (silent carriers) podem agravar o tracto alfa - talassémico nos descendentes.

 

Alfa-talassemia 1

Resulta da delecção de duas cópias ligadas do gene da alfa-globina, no mesmo cromossoma. O esfregaço de sangue periférico mostra uma leve hipocromia e microcitose. O doente tem anemia ligeira. Não há elevação dos níveis de hemoglobina A2.

 

Hemoglobina H

Envolve a herança de alfa-talassemia 1 de um dos progenitores (pai ou mãe) e de alfa-talassemia 2 do outro progenitor, de forma que três dos quatro alelos da alfa-globina estão ausentes. Só uma pequena porção de hemoglobina A é formada. Surge um excesso cumulativo de cadeias beta, formando-se a hemoglobina beta 4, que é uma hemoglobina anormal e instável. Os doentes têm anemia hemolítica que pode ser moderada a severa, exacerbada por infecções, medicamentos e outros agentes oxidantes.

 

Hidrops fetalis com hemoglobina Barts (gama 4)

A doença implica a herança de alfa-talassemia 1 de ambos os progenitores, resultando numa total ausência de genes das globinas e, portanto, na ausência de hemoglobina F e hemoglobina adulta. Só a hemoglobina Barts, constituída por quatro cadeias gama (gama 4) se acumula. Não há transporte de oxigénio para os tecidos. Nesta doença o feto desenvolve uma severa insuficiência cardíaca congestiva (hidrops) e, em geral, morre ainda no útero. É uma doença exclusiva do Sudeste Asiático.

 

Diagnóstico

A alfa-talassemia 1 provoca anemia ligeira, microcitose e hipocromia.

 

A alfa-talassemia 2 é, em geral, totalmente silenciosa no que diz respeito a sintomas e dados laboratoriais. Os doentes com hemoglobina H mostram hemólise evidente, incluindo icterícia neonatal e anemia significativa. O diagnóstico é confirmado através da detecção de hemoglobina H na electroforese em gel da hemoglobina.

 

Terapêutica e prevenção

As alfa - talassemias 1 e 2 não requerem tratamento mas apenas aconselhamento genético. A hemoglobina H trata-se com esplenectomia (remoção do baço) se a anemia for severa, uso judicioso de transfusões sanguíneas e evitando a exposição a agentes oxidantes. Hidrops fetalis pode ser objecto de diagnóstico pré-natal através da técnica de amplificação genética denominada PCR (Polymerase Chain Reaction).

 

II - Beta-Talassemias

Constituem um síndroma heterogéneo. Encontram-se descritas cerca de 50 variantes, definidas por mutações genéticas específicas. A transmissão hereditária é, classicamente, mendeliana: os doentes são heterozigóticos (tracto da beta-talassemia), ou homozigóticos (beta-talassemia intermédia ou beta-talassemia acentuada).

 

Patofisiologia

Os glóbulos vermelhos são hipocrómicos e microcíticos, devido à reduzida acumulação de hemoglobina.

As cadeias alfa-globina em excesso precipitam nos precursores dos glóbulos vermelhos (eritroblastos) e originam uma acentuada destruição dos eritroblastos na medula óssea e dos glóbulos vermelhos no baço e no sangue periférico (anemia hemolítica). A anemia severa provoca a expansão da medula óssea e consequente invasão do córtex dos ossos.

Os doentes homozigóticos são afectados de forma severa e exibem um característico fácies "mongolóide", devido à expansão da medula óssea nos espaços maxilares e cranianos.

 

Estes doentes também apresentam anemia profunda com insuficiência cardíaca congestiva, excesso de ferro resultante do aumento da absorção deste nutriente mineral no tubo digestivo e um esfregaço de sangue periférico dramático, com marcada hipocromia, microcitose, formas bizarras (poikilócitos) e eritroblastose maciça na medula óssea.

 

A forma severa desta doença implica dependência de transfusões sanguíneas, o que agrava a acumulação de ferro no organismo. Alguns doentes têm apenas anemias moderadas que requerem transfusões ocasionais (beta-talassemia intermédia).

 

Os heterozigotos (tracto da beta-talassemia) são totalmente assintomáticos.

 

Diagnóstico

O esfregaço de sangue periférico de doentes com o tracto beta-talassémico mostra hipocromia e microcitose. É vital o diagnóstico diferencial com a anemia por carência de ferro, o que se consegue com os estudos da cinética do ferro.

 

A electroforese da hemoglobina mostra níveis elevados de hemoglobina A2.

 

Existem variantes raras de beta-talassemias (como por exemplo a hemoglobina Lepore, comum no Sudoeste Asiático) que são identificadas através da electroforese da hemoglobina e outras técnicas. Os doentes estão assintomáticos, com microcitose no sangue periférico.

 

Doentes com talassemia acentuada (doença de Cooley) apresentam-se com anemia hemolítica severa, hiperplasia eritróide maciça da medula óssea, poikilocitose severa, excesso de hemoglobina F e níveis flutuantes de hemoglobina A2.

 

Terapêutica

O diagnóstico pré-natal das beta-talassemias é rotinamente realizado nas zonas de alta incidência da doença, usando a reacção de amplificação do gene da globina por PCR.

 

O tracto beta-talassémico não requer tratamento, excepto aconselhamento genético. A beta-talassemia acentuada requer transfusões periódicas frequentes, para manter o hematócrito entre os valores 30-35. As transfusões frequentes originam um excesso de ferro (hemocromatose secundária) que se acumula especialmente no fígado e músculo cardíaco, podendo causar cirrose hepática e cardiomiopatia restrictiva. As transfusões podem também transmitir infecções viricas, como a SIDA e as hepatites B e C. Estes doentes, em geral, têm uma curta expectativa de vida, não ultrapassando a segunda ou terceira décadas de vida. A prevenção da hemocromatose requer o uso precoce de agentes quelantes que aumentem a excreção urinária do ferro, como a desferrioxamina, que se administra por via subcutânea, 4-5 vezes por semana. A beta-talassemia intermédia requer avaliação cuidadosa. Opções terapêuticas incluem esplenectomia, transfusões de sangue ocasionais e uso de agentes quelantes, se indicado. O transplante alogeneico de medula óssea é um método curativo, mas associado a uma significativa morbilidade e mortalidade. Pode ser uma opção razoável em crianças ou adultos com severa doença e que têm um dador consanguíneo. Terapêuticas de investigação incluem a manipulação da expressão dos genes das globinas e outras terapêuticas genéticas.

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 21-Set-2001



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