Policitemia vera

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 03-Mai-2001

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O que é?

A policitemia vera (PV) é uma doença da pluripotente célula stem hematopoiética. Faz parte do grupo genérico dos síndromas mieloproliferativos, em que se inclui, também, a leucemia granulocítica crónica, a trombocitemia essencial e a metaplasia mielóide agnogénica. Caracteriza-se por uma proliferação descontrolada das células das três linhagens hematopoiéticas (eritróide, granulocítica e megacariocítica).

 

Clinicamente, isso traduz-se por um aumento das células do sangue, incluindo glóbulos vermelhos (eritrocitose), glóbulos brancos (leucocitose), e plaquetas (trombocitose), e um baço dilatado (esplenomegalia).

 

É uma doença crónica, de evolução lenta, com duas fases bem definidas: uma fase inicial,a fase pletórica, em que há um excesso de células do sangue, e uma segunda fase em que as células do sangue estão reduzidas, o baço atinge grandes dimensões e a medula óssea desenvolve progressiva fibrose e hipocelularidade.

 

Quem é mais atingido?

A PV é uma doença pouco comum, com um pico de início aos 50-60 anos. Raros casos são diagnosticados na adolescência. A doença parece ser mais frequente em judeus de descendência europeia.

 

Quais são as causas?

A causa da PV é desconhecida. A doença tem uma origem clonal, isto é, surge da transformação de uma única célula, neste caso a célula stem da medula óssea, que é a célula-mãe das células do sangue. A célula anormal cresce selectivamente e, gradualmente, torna-se a fonte predominante de células precursoras da medula óssea, interferindo negativamente com a produção das células normais.

 

 

Muitas das células anormais da linha eritróide crescem de forma autónoma, independente da acção de uma hormona, a eritropoietina, que, em condições normais, controla e regula a maturação e multiplicação dos precursores eritróides da medula óssea, em resposta a certos estímulos, como a hipoxémia (deficiente oxigenação dos tecidos do organismo). Cerca de 25% dos doentes têm anormalidades do cariótipo (cromossomas), na altura do diagnóstico. À medida que a doença progride, novas anomalias cariotípicas se vão acumulando. O significado patogenético destas alterações genéticas não está definido. Hà alguns casos na literatura mundial de uma incidência familiar, mas o padrão hereditário não é claro.

 

Como se manifesta?

Os sintomas iniciais incluem dores de cabeça generalizadas, plétora (compleição ruborizada e congestionada da pele e mucosas), prurido cutâneo, episódios de tromboses e/ ou hemorragias gastrointestinais (e.g., epistáxis), sudorese, perturbações visuais, e fraqueza. Alguns doentes estão assintomáticos e são diagnosticados devido a um anormal hemograma de rotina. Os episódios trombóticos são as mais frequentes complicações, ocorrendo em cerca de 1/3 dos doentes.

 

A mais frequente e séria complicação são os acidentes cerebrovasculares (stroke), seguida, em ordem de frequência, pelo enfarte do miocárdio, trombose das veias profundas das extremidades inferiores, tromboembolismo das artérias pulmonares, e trombose das veias hepáticas (síndroma de Budd-Chiari). Hemorragias são observadas em 25% dos doentes. Muitos episódios são menores, como hemorragias gengivais, equimoses ou epistáxis. A incidência de úlcera péptica está aumentada. Complicações cárdiovasculares incluem angina, enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva. Problemas neurológicos comuns incluem tonturas e vertigens.

 

Ocasionalmente, o síndroma de POEMS (Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, proteína M, alterações da Pele) tem sido descrito em casos individuais. Devido à proliferação excessiva de células da medula óssea, e o consequente aumento do "turnover" celular, excesso de ácido úrico e gota são problemas frequentes.

 

Um aspecto importante relaciona-se com intervenções cirúrgicas. Acima de 75% dos doentes com PV não controlada desenvolvem complicações trombóticas e/ou hemorrágicas durante ou após cirurgias importantes. É imperativo o controlo da doença antes de o doente ser submetido à cirurgia. O exame físico mostra um baço aumentado de volume (esplenomegalia) em 75% dos doentes, e um fígado dilatado (hepatomegalia) em 30% dos doentes, na altura do diagnóstico. Plétora facial e hipertensão são comuns.

 

Como é feito o diagnóstico?

Os dados laboratoriais são críticos para o diagnóstico. O hemograma mostra um excesso de células do sangue, devido à produção exagerada de células precursoras pela medula óssea: Um excesso de glóbulos vermelhos (eritrocitose), com um hematócrito aumentado, excesso de glóbulos brancos (leucocitose) em 60% dos casos, e excesso de plaquetas (trombocitose) em 50% dos doentes.

 

As plaquetas são funcionalmente anormais. O exame da medula óssea mostra um excesso de células abrangendo as 3 linhas celulares (eritróide, granulocítica e megacariocítica). 30% dos doentes têm anormalidades citogenéticas variadas. Os doentes que progridem para o desenvolvimento de uma das mais temidas complicações de PV, a leucemia mielógena aguda, têm complexas anormalidades cromossómicas. As características do diagnóstico mais importantes são a eritrocitose, leucocitose, trombocitose e esplenomegalia.

 

Em regra, duas ou três destas características estão presentes inicialmente. Ocasionalmente, só uma delas está presente e o diagnóstico torna-se mais difícil. Há duas entidades que devem ser excluídas antes de se fazer um diagnóstico de PV: a policitemia aparente e a policitemia secundária.

 

A policitemia aparente (policitemia de stress) é caracterizada por uma diminuição do volume plasmático. Um método útil em a diferenciar da PV é a determinação da massa dos eritrócitos (que está aumentada na PV mas não na policitemia aparente) através de um método radioisotópico que usa eritrócitos marcados com crómio radioactivo. A policitemia secundária deve-se a uma produção excessiva de uma hormona, a eritropoietina, que é necessária à maturação dos eritroblastos, que são as células da medula óssea precursoras dos eritrócitos.

 

O excesso de eritropoietina pode ser devido a um déficit crónico de oxigénio (e.g., shunt cardíaco, enfisema, bronquite crónica, fumadores), a hemoglobinas anormais, com alta afinidade para o oxigénio, ou a tumores malignos ou benignos (e.g., cancro do fígado, rins, leiomioma uterino, quistos renais, hemangioblastoma cístico do cerebelo).

 

Para excluir estas patologias, exames que podem ser úteis incluem a determinação da saturação em oxigénio do sangue arterial, imagens radiográficas do abdómen, a electroforese da hemoglobina, a determinação da curva de dissociação do oxigénio da hemoglobina e os níveis de carboxihemoglobina. Os agentes mielosupressores estão contraindicados no tratamento da policitemia secundária.

 

Como tratar?

A terapêutica deve ser individualizada, tendo em conta a idade e o sexo do doente, as manifestações clínicas e o quadro hematológico. PV mantém-se na fase inicial, chamada "pletórica", durante muitos anos. A entrada na segunda fase caracteriza-se por descida das células do sangue, progressiva esplenomegalia e mielofibrose. Os tratamentos são, obviamente, diferentes. - Flebotomia. Em todos os doentes, o hematócrito deve ser normalizado e mantido entre 42-45. Em indivíduos jovens, com bom estado cardiovascular, iniciar o tratamento com remoção de 450 ml de sangue de 2 em 2 dias.

 

Em indivíduos idosos ou com complicações cardiovasculares, deve-se ser mais cuidadoso e fazer flebotomias mais pequenas (200-300 ml), duas vezes por semana, para evitar instabilidade hemodinâmica e hipotensão. Em muitos doentes, a doença pode ser controlada durante anos com algumas flebotomias por ano. - Drogas mielossupressoras. Doentes tratados apenas com flebotomias têm um risco significativo de tromboses durante os primeiros 5-7 anos após o diagnóstico.

 

Em contrapartida, doentes tratados com drogas mielosupressoras como clorambucil, busulfan ou fósforo radioactivo (P32) têm uma menor incidência de tromboses mas um risco maior de leucemias agudas e outras doenças malignas. Factores de risco para tromboses incluem uma história prévia de tromboses e idade avançada. Portanto, em doentes com idade inferior a 50 anos e sem história prévia de tromboses, a flebotomia é apropriada. Em doentes acima dos 70 anos de idade, a hidroxiureia ou o P32 são recomendados com a flebotomia.

 

Doentes com idade entre 50 e 70 anos devem ser avaliados individualmente mas, em geral, quando uma droga mielosupressora é necessária, a hidroxiureia, entre outras alternativas, é a droga de eleição, devido ao facto de o risco de leucemias agudas ser negligenciável. Mais recentemente, um agente imunomodulador, o interferon alfa, tem demonstrado eficácia no controlo da proliferação celular da PV e na redução das complicações tromboembólicas. Estes resultados necessitam de confirmação.

 

 

Cirurgia electiva. Qualquer cirurgia importante deve ser adiada até que a doença esteja bem controlada durante, pelo menos, 2 meses, devido à alta taxa de complicações trombóticas e hemorrágicas, durante e após a cirurgia. Se uma operação urgente é necessária (e.g., apendicite aguda, perfuração de úlcera péptica, trauma, ruptura do baço), o tratamento de eleição para baixar de urgência o hematócrito é a eritroferese, que consiste na remoção aguda, por meios tecnológicos, de glóbulos vermelhos do sangue periférico.

 

Tratamento das complicações

- Tromboses. O risco tromboembólico não é reduzido pelo uso profiláctico de agentes antiplaquetários (e.g., aspirina, dipiridamol), e estes agentes aumentam o risco de hemorragias. Doentes ocasionais com episódios de isquemia cerebral transitória podem beneficiar do uso destes agentes, transitoriamente, até que a PV esteja controlada. Na doença controlada, estes agentes não estão indicados. Complicações tromboembólicas estabelecidas (e.g., trombose cerebral, enfarte do miocárdio, tromboses venosas profundas) devem ser tratadas da forma clássica, se necessário com o uso prolongado ou crónico de anticoagulantes (heparina, warfarin).

 

- Hemorragias. Devem ser tratadas com transfusões sanguíneas e correcção de eventuais defeitos da coagulação. As transfusões de plaquetas podem-se justificar, mesmo com uma contagem de plaquetas normal ou aumentada, visto que as plaquetas destes doentes são funcionalmente anormais e não são bons agentes hemostáticos.

 

- Leucemias agudas. É a complicação mais receada de PV. Estas leucemias secundárias, associadas a complexas anormalidades cromossómicas, respondem mal à terapêutica antileucémica específica e têm um mau prognóstico. Doentes jovens, com um bom estado geral, são candidatos a uma terapêutica agressiva de quimioterapia de indução, mas doentes idosos, debilitados, toleram mal este tipo de tratamento e devem ser tratados apenas com terapêuticas paliativas ou de suporte.

 

- Fase tardia de mielofibrose. Nesta fase avançada, a medula óssea desenvolve fibrose progressiva e torna-se hipocelular e deficitária na produção de células do sangue, levando a uma redução de glóbulos vermelhos (anemia), glóbulos brancos (leucopenia), e plaquetas (trombocitopenia). Estes doentes sofrem das complicações cardiovasculares das anemias graves, do excesso de infecções devido ao déficit de leucócitos e de hemorragias graves secundárias ao déficit de plaquetas. A terapêutica consiste em transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas, e tratamento agressivo das infecções. A anemia pode responder transitoriamente aos androgénios (e.g., danazol). Na presença de esplenomegalia (baço aumentado) maciça, a remoção do baço (esplenectomia) está indicada e pode melhorar as citopenias.

 

Drogas mielossupressoras podem ser tentadas, mas a adicional mielosupressão que originam não é bem tolerada pelos doentes. Se os doentes sobrevivem o bastante para receber mais de 100 transfusões de glóbulos vermelhos, podem desenvolver um estado de excesso de ferro (hemocromatose secundária) que necessita de tratamento com um agente quelante específico do ferro, a desferrioxamina. - Deficiência de ferro. Na fase inicial "pletórica" da doença, o uso repetido de flebotomias origina um estado de carência de ferro que aumenta a viscosidade do sangue e contribui para o risco de tromboses. Uma marcada deficiência de ferro não deve ser tolerada, e estes doentes devem ser seguidos com periódicos estudos da cinética do ferro (e.g., determinação do ferro sérico e ferritina), e a deficiência de ferro deve ser corrigida com a administração cuidadosa de suplementos de ferro oral (e.g., tabletes de sulfato ferroso).

 

Qual é o prognóstico?

Em recentes estudos do Grupo de Estudos da Policitemia Vera, a sobrevivência média dos doentes tratados apenas com flebotomias é de 13.9 anos, enquanto que a sobrevivência dos doentes tratados com clorambucil é bastante inferior (8.9 anos), devido à alta taxa de desenvolvimento de leucemias agudas. As grandes causas de morte em doentes com PV incluem fenómenos tromboembólicos (31%), leucemias agudas (19%), outras neoplasias malignas (15%), hemorragias (5%), e as complicações da mielofibrose (5%) que, juntas, são responsáveis por 75% da mortalidade na PV.

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 03-Mai-2001



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