Neuroblastoma

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 18-Fev-2002

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Quem é mais atingido?

O neuroblastoma é o mais frequente tumor congénito e o mais frequente tumor durante o primeiro ano de vida. É um típico tumor pediátrico, raro após os 14 anos de idade.

 

Qual é a frequência?

Em termos gerais, é um tumor raro, com uma incidência de 10 casos por milhão de crianças entre os zero e quatro anos de idade. É um tumor, em regra, esporádico. No entanto, raramente, têm sido descritos casos de segregação familiar e associações com a neurofibromatose e o síndroma de Beckwith-Wiedemann.

 

Qual é a evolução habitual?

O neuroblastoma apresenta a mais alta incidência de regressão espontânea entre todos os tumores da espécie humana, particularmente em crianças muito pequenas, com idade inferior a 1 ano.

 

Quais as localizações mais frequentes?

Do ponto de vista anatómico, o neuroblastoma é uma proliferação neoplástica de células do sistema neurovegetativo simpático. Como tal, as localizações mais frequentes são as glândulas supra-renais (40% dos casos), e as células dos gânglios simpáticos cervicais e das regiões torácica e abdominal que, anatomicamente, se localizam nas regiões paravertebrais.

 

Como se caracteriza?

Histologicamente, o neuroblastoma assemelha-se aos gânglios simpáticos embrionários. As células malignas têm, pois, características imaturas, e possuem um crescimento muito rápido. Ao microscópio de luz, o tumor é semelhante aos ganglioneuromas e feocromocitomas, tumores equivalentes que surgem, também, em adultos. O microscópio electrónico tipicamente mostra prolongamentos dendríticos nas células malignas, que possuem grânulos electronicamente densos, constituídos por catecolaminas (epinefrina, nor-epinefrina, dopamina), que exercem importantes funções fisiológicas na transmissão dos impulsos nervosos a nível das sinapses interneuronais do sistema simpático. Tumor de crescimento explosivo, o neuroblastoma frequentemente é diagnosticado em estádios muito avançados, com metástases disseminadas. Os sítios mais comuns de metástases incluem os ossos, medula óssea, fígado, pele e gânglios linfáticos.

 

Como é feito o diagnóstico?

Os sintomas mais frequentes incluem dor e distensão abdominais, dores ósseas localizadas, sintomas sistémicos (anorexia, mal-estar geral, febre), diarreia. O exame físico pode revelar, de acordo com a localização anatómica do tumor, hipertensão (secundária à secreção pelo tumor de catecolaminas que são poderosos agentes vasoconstrictores), hepatomegalia (fígado dilatado), massas e/ou equimoses da órbita, nódulos subcutâneos, massas intraabdominais, e um síndroma curioso de infiltração do gânglio cervical superior da cadeia cervical do simpático (gânglio estrelado), caracterizado por ptose palpebral unilateral, miose (constrição da pupila) unilateral e anidrose da hemiface (ausência de sudação) - o síndroma de Horner. Os exames auxiliares de diagnóstico são imprescindíveis para definir o estádio de evolução do tumor e conseqüente terapêutica.

 

Para além das análises de rotina (hemograma, screening bioquímico, testes da função hepática), é importante o doseamento urinário das catecolaminas e seus metabolitos, incluindo o ácido vanilmandélico (VMA) e o ácido homovanílico (HVA), que estão elevados nos neuroblastomas. Os estudos de imagem são importantes para a avaliação do estádio de evolução do tumor. Os exames mais informativos são o Rx do tórax e abdómen (identificação de massas calcificadas), tomografia axial computorizada – TAC do abdómen ou tórax, scan ósseo radioisotópico, aspiração e biópsia da medula óssea para pesquisa de células malignas e, mais recentemente, um scan radioisotópico (I 131 - MIBG) em que um produto (metaiodobenzylguanidine - MIBG) marcado com iodo radioactivo se concentra preferencialmente nos tecidos adrenérgicos, incluindo os neuroblastomas.

 

Finalmente, técnicas de análise molecular das células malignas permitem pesquisar a presença de um oncogene (N-myc),cuja amplificação tem sido identificada em vários tumores malignos, e que parece exercer um papel preponderante na patogénese desses tumores, incluindo os neuroblastomas. O diagnóstico definitivo, obviamente, requer o exame histopatológico de um fragmento de biópsia ou da peça cirúrgica.

 

 

Como se classifica (Staging)?

O estádio de evolução do tumor é importante para definir a terapêutica e é um poderoso factor prognóstico. A classificação mais usada é a adoptada pelo INSS (International Neuroblastoma Staging System):

Estádio I - Doença localizada, com completa ressecção cirúrgica.

Estádio II - Doença regional, unilateral, com ressecção incompleta ou gânglios linfáticos positivos.

Estádio III - Tumor que atravessa a linha média do corpo.

Estádio IV - Metástases a distância.

Estádio IV S - Tumor primário nos estádios I ou II, com metástases para o fígado, pele e/ou medula óssea, sem evidência radiográfica de envolvimento ósseo. Este estádio especial é apenas usado em crianças muito jovens (idade inferior a 1 ano).

 

Qual é o tratamento?

O tratamento do neuroblastoma é, em regra, complexo. Em muitos casos, é necessário o recurso a múltiplas modalidades terapêuticas, incluindo cirurgia, radioterapia e quimioterapia, em variadas combinações. Sempre que possível, estes doentes devem ser tratados no contexto de uma investigação clínica, em que novos protocolos são testados e comparados com tratamentos "standard". Devido à idade destes doentes, todos os esforços devem ser realizados no sentido de uma cura definitiva da doença. O conceito de "intensificação de dose", que consiste no uso de doses terapêuticas intensivas de quimioterapia com ou sem transplante de medula óssea, pode ter aqui um largo campo de aplicação.

 

a. Cirurgia. A cirurgia tem um papel importante no tratamento do neuroblastoma em estádios iniciais.De facto, a cirurgia sózinha é curativa em muitos casos de doença inicial. No estádio III, uma melhoria na sobrevivência tem sido demonstrada com o uso de quimioterapia neo-adjuvante seguida de cirurgia. A quimioterapia inicial diminui a vascularidade e friabilidade do tumor, facilitando uma ressecção cirúrgica completa, que é um factor crítico na taxa de sobrevivência. Tumores metastáticos (estádio IV) são tratados com quimioterapia intensiva, com ou sem transplante autólogo de medula óssea ( ABMT ). Nestes casos, a remoção cirúrgica do tumor primário diminui a taxa de recorrência local, embora não melhore a sobrevivência, já que a maior parte dos doentes sucumbe a relapso do tumor em sítios distantes. Crianças com doença no estádio IV S não requerem, em regra, ressecção cirúrgica do tumor, já que a regra é a resolução espontânea do tumor.

 

b. Radioterapia. A radioterapia tem sido usada no tratamento destes doentes com o intuito de diminuir a frequência de recorrências locais e erradicar metástases distantes microscópicas ou macroscópicas. É usada como complemento da cirurgia ou quimioterapia. Estudos sugerem que, em doentes com doença residual ou gânglios linfáticos positivos, a adição de radioterapia parece melhorar o prognóstico.

 

c. Quimioterapia. Crianças com doença nos estádios I ou II com uma única cópia de N - myc têm um prognóstico excelente com a ressecção cirúrgica do tumor primário. Não hà indicação para o uso de radioterapia ou quimioterapia, a não ser em doença recorrente. Crianças com doença no estádio III e com uma única cópia de N - myc têm um risco moderado de recorrência do tumor. O seu tratamento pode incluir radioterapia local e quimioterapia combinada. Crianças muito pequenas com neuroblastomas no estádio IV S requerem, apenas, tratamento de suporte. Crianças com amplificação do oncogene N - myc, independentemente do estádio da doença, ou crianças com idade superior a 1 ano com tumores no estádio IV têm um risco substancial de progressão da doença. Estas crianças devem ser tratadas usando protocolos de investigação clínica em uso em grandes centros de Oncologia Pediátrica. Nos doentes com tumores quimiosensitivos, o uso de ABMT está em avaliação.Estudos randomizados comparando doentes tratados com quimioterapia convencional versus quimioterapia intensiva com ABMT estão em curso.

 

Quais são os factores de prognóstico?

Há dois factores fundamentais relacionados com o prognóstico, em doentes com neuroblastoma: Idade. Doentes com tumores congénitos têm o prognóstico mais favorável e uma probabilidade maior de regressões espontâneas, sem tratamento. Doentes com idades entre os 1 e 5 anos de idade têm um prognóstico mais reservado. Estádio de evolução. Doentes com doença em estádio avançado, com excepção do estádio IV S, têm uma taxa de sobrevivência menor. A sobrevivência ao fim de 2 anos é >80% nos estádios I e II, e <30% no estádio IV. O caso especial do estádio IV S está associado a uma taxa de sobrevivência de 90%. A presença de amplificação do gene N - myc, detectada por técnicas de análise molecular, em doentes com estádio III ou IV, tem uma repercussão negativa na sobrevivência.

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Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 18-Fev-2002



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