Leucemia mielógena crónica

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologia - 28-Mai-2001

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O que é ?

A leucemia mielógena crónica (CML) é uma doença mieloproliferativa, caracterizada por uma proliferação de células mielóides da medula óssea, sem perda da sua capacidade de diferenciação. CML é uma doença clonal da célula-mãe hematopoiética, a célula stem, que se origina de uma só célula anormal. Como tal, células das linhagens mielóide, eritróide, megacariocítica e linfóide estão envolvidas no clone maligno.

 

Quem é mais atingido?

A CML é responsável por cerca de 20% de todos os casos de leucemias nos países industrializados do ocidente. A incidência máxima ocorre durante as 4ª e 5ª décadas de vida, com uma incidência ligeiramente maior nos homens. No entanto, crianças e adultos idosos também são afectados.

 

Quais são as causas?

A causa de CML é desconhecida. Certos factores têm sido associados com uma maior incidência de CML. O mais importante é a exposição às radiações ionizantes, mas só uma pequena percentagem de doentes tem uma história positiva. Populações com exposição aguda a altos níveis de radiação (e.g., bombas atómicas de Hiroshima e Nagasaki) mostram, sem dúvida, um número aumentado de casos de CML, mesmo décadas após a exposição. A exposição a certos solventes orgânicos como o benzeno, tem, também, sido associada a CML e outras doenças hematológicas. Não há evidência de factores hereditários na patogénese da doença, e crianças nascidas de mães com CML não são afectadas. Um largo espectro de anormalidades cromossómicas têm sido identificadas na CML e outros síndromas mieloproliferativos.

 

A anormalidade mais consistente e típica de CML é o cromossoma Filadélfia (cromossoma Ph), que é detectável em mais de 90% dos doentes com CML. O cromossoma Ph é identificado durante todo o curso de CML, incluindo a fase blástica. O cromossoma Ph resulta da translocação do proto-oncogene C-ABL do braço longo do cromossoma 9 para o braço longo do cromossoma 22. O gene C-ABL justapõe-se ao gene BCR no cromossoma 22, formando um gene quimérico chamado BCR-ABL. O produto deste gene é uma proteína anormal que parece ter um papel importante na expansão do clone de células stem e na patogénese de CML. Este gene de fusão BCR-ABL é universal na CML e pode ser detectado nas células malignas por métodos de análise molecular (e.g., reacção em cadeia da polimerase), mesmo se os estudos citogenéticos não mostram o cromossoma Ph, o que acontece numa pequena percentagem de doentes com CML, ou em doentes inicialmente Ph positivos, que se tornaram Ph negativos após o tratamento específico. O cromossoma Ph, embora característico da CML, aparece, ocasionalmente, em outras doenças hematológicas, como a leucemia linfoblástica aguda (25% dos doentes), 2% de adultos com leucemia aguda mielógena (AML) e policitemia vera. Quando a CML evolui da fase crónica inicial para as fases acelerada e blástica, o cromossoma Ph persiste, mas anormalidades cromossómicas adicionais aparecem com frequência. De notar que doentes com ALL e AML que possuem o cromossoma Ph têm um prognóstico pior que doentes sem o cromossoma Ph. Alguns destes casos representam, de facto, CML numa fase blástica que não foi diagnosticada durante a fase crónica inicial.

 

Como é a evolução?

Tipicamente, CML evolui em 3 fases distintas: crónica, acelerada e blástica. A morte sobrevém, em regra, de complicações infecciosas ou hemorrágicas. A fase crónica, que dura cerca de 3-4 anos, manifesta-se por sintomas sistémicos ligeiros, aumento do baço e/ou fígado (hepatoesplenomegalia), e aumento de glóbulos brancos no sangue (leucocitose). A doença é fácilmente controlada com quimioterapia, e a maior parte dos doentes são capazes de levar uma vida normal. Cerca de 15% dos doentes entram numa fase acelerada, resistente à terapêutica, caracterizada por citopenias (anemia, trombocitopenia), esplenomegalia progressiva, colecções ósseas e extraósseas de células leucémicas, febre, anorexia e perda de peso. O exame do sangue periférico e medula óssea mostram um aumento no grau de imaturidade dos leucócitos. Cerca de 85% dos doentes com CML desenvolvem uma leucemia aguda (crise blástica), ou abruptamente ou após 3-6 meses de uma fase acelerada. A fase blástica pode ser mielóide (70-80%) ou linfóide (20-30%) e, portanto, CML pode evoluir para uma AML ou ALL. A crise blástica é diagnosticada quando 30% ou mais das células mielóides na medula óssea ou sangue são células muito imaturas (mieloblastos ou promielócitos). Típico desta fase é o aparecimento de novas anomalias cromossómicas, para além do cromossoma Ph. O curso clínico desta fase é virtualmente igual ao das leucemias agudas primárias, mas a fase blástica de CML é, em geral, refractária ao tratamento.

 

Como é feito o diagnóstico?

Na fase inicial crónica, 20% dos doentes estão assintomáticos e a doença é descoberta através da presença acidental de leucocitose. 80% dos doentes sofrem de fadiga, mal estar geral, anorexia ou perda de peso. Sinais de hipermetabolismo como febre e suores são comuns. 80% dos doentes têm dores ósseas no esterno e outros sítios, secundárias à expansão da massa leucémica na medula óssea. Esplenomegalia (presente em 95% dos casos) produz desconforto abdominal ou saciedade precoce. Hepatomegalia ocorre em 50% dos casos. Episódios hemorrágicos ou trombóticos são pouco frequentes. Equimoses e púrpuras cutâneas reflectem disfunção das plaquetas. A fase aguda caracteriza-se por febres recorrentes, rápida perda de peso, recorrência das dores ósseas após um tratamento de sucesso, dor na zona do baço (lado esquerdo do abdómen) secundária a enfartes esplénicos, infecções recorrentes, hemorragias, aumento dos gânglios linfáticos (linfadenopatias), e infiltrações leucémicas cutâneas e das meninges cerebrais. Os estudos laboratoriais são críticos. O exame do sangue periférico mostra um moderado ou marcado aumento de leucócitos; a leucocitose varia entre 50.000 e 300.000. Os elementos neutrofílicos maduros estão presentes em grande número e as formas muito imaturas (blastos e promielócitos) constituem menos de 10% dos leucócitos.

 

A contagem de plaquetas pode estar diminuída, mas, em geral, está normal ou um pouco aumentada. Hà uma anemia moderada, normocrómica e normocítica. A medula óssea é, tipicamente, hipercelular, com marcada proliferação de todos os elementos da linhagem granulocítica. Uma fibrose ligeira está presente em 10-15% dos casos. A maturação dos granulócitos é normal. O exame citogenético da medula óssea mostra o característico cromossoma Ph. Técnicas moleculares muito sensíveis confirmam o diagnóstico ao mostrar o gene de fusão BCR-ABL. Outras anormalidades laboratoriais incluem uma diminuição de uma enzima, a fosfátase alcalina leucocitária (LAP), um aumento do ácido úrico e da transcobalamina I, que é uma proteína que transporta a vitamina B12 no plasma, e que é produzida pelos granulócitos.

 

Qual o prognóstico?

Alterações que podem predizer o aparecimento de uma fase aguda blástica incluem: Sintomas e sinais da fase blástica (ver acima); anemia, trombocitopenia e granulocitopenia; leucocitose de progressão rápida, num doente cuja doença está estabilizada; aumento do enzima LAP; mielofibrose com glóbulos vermelhos imaturos e nucleados no sangue periférico; lesões ósseas líticas (destruição do osso); anormalidades cromossómicas, para além do cromossoma Ph. A sobrevivência média de doentes com CML e cromossoma Ph positivo é de 30-45 meses. Uma sobrevivência de 5 ou mais anos ocorre em 20% dos doentes, e uma sobrevivência acima dos 10 anos ocorre ocasionalmente. A sobrevivência média para doentes com CML sem cromossoma Ph é só de 9-15 meses. A sobrevivência após o desenvolvimento da crise blástica é de 2-4 meses.

 

Como se trata?

a. Fase crónica. O que se pretende na fase crónica de CML é a redução da marcada leucocitose, e o controlo dos sintomas da doença. Hà vários agentes efectivos. Os agentes alquilantes são populares e hà quem considere o busulfan oral como o tratamento de eleição. Após um controlo inicial dos leucócitos, a continuação da droga como terapêutica de manutenção em doses baixas ou a terapêutica intermitente apenas quando necessária são aceitáveis. Hà um risco aumentado de mielodisplasia e leucemia aguda mielóide com o uso prolongado de busulfan. Devido a isto, muitas autoridades recomendam iniciar o tratamento com outra droga, a hidroxiureia, que é igualmente eficaz. Ao contrário do busulfan, a hidroxiureia não causa prolongada aplasia da medula óssea, e o risco de leucemia aguda, se presente, é mínimo.

 

Ambas as drogas necessitam de cuidadosa vigilância da contagem das células do sangue, e correcção das doses em função do grau de hipoplasia medular. Mais recentemente, um agente com propriedades antivíricas e antiproliferativas, o interferon alfa, foi introduzido no tratamento da CML. Administrado por via subcutânea, induz remissões hematológicas e citogenéticas, incluindo uma redução na percentagem de células positivas para o cromossoma Ph. As respostas ao interferon alfa parecem ser mais prolongadas que com terapêutica convencional. Nenhuma destas drogas é efectiva na terapêutica das fases acelerada ou blástica.

 

Ocasionalmente, doentes com CML apresentam-se inicialmente com contagens de leucócitos extremamente elevadas (acima de 300.000), o que pode causar um síndroma de leucostase com sintomas cerebrais, incluindo cefaleias difusas, confusão que, rapidamente, pode progredir para coma, e hemorragias cerebrais. Estes doentes necessitam de tratamento de emergência sob a forma de leucoferese, que é um método mecânico de remoção rápida de glóbulos brancos do sangue, que é muito eficaz nestas circunstâncias. O único tratamento curativo de CML é a quimioterapia em doses altas, em regra associada à irradiação total do corpo (TBI), seguida de um transplante da medula óssea (BMT) alogeneico, com a medula obtida de um dador consanguíneo (familiar do doente) compatível. O transplante alogeneico tem sido usado especialmente na fase crónica da doença. O seu uso nas fases acelerada ou blástica tem tido muito menos sucesso. Presentemente, BMT deve ser considerado o tratamento de eleição para doentes jovens (menos de 55 anos) com CML na fase crónica, que têm um dador consanguíneo compatível. Estudos estatísticos mostram que 60% dos doentes estão livres da doença, 3 anos após o transplante.

 

No entanto, a morbilidade e mortalidade associadas a BMT é considerável, sendo as principais causas de morte a pneumonia intersticial, infecções, relapso da doença e uma complicação em que a medula óssea do dador ataca o organismo do recipiente, originando um síndroma chamado "graft-versus- host disease - GVHD\", caracterizado por diarreia crónica, dermatoses e disfunção hepática. Este síndroma está associado com significativa mortalidade a curto e a longo prazo.

 

Devido à alta mortalidade associada com o BMT alogeneico, que pode ir até 20-30%, nos primeiros 3-6 meses, têm sido feitas tentativas usando um transplante autólogo de medula óssea (autotransplante). Este transplante pode ser usado em doentes mais idosos (até aos 65 anos), não necessita de um dador, é mais barato, muito menos tóxico (mortalidade 3-5%), e não produz GVHD. O autotransplante mostra resultados superiores à terapêutica convencional, mas inferiores ao transplante alogeneico, já que a taxa de relapso é consideravelmente superior.

 

Doentes candidatos a um BMT alogeneico mas que não têm um dador consanguíneo compatível, devem ser registados no Registo Internacional de Dadores de Medula Óssea, no sentido de se encontrar um dador compatível. Este tipo de transplante está associado a uma toxicidade e mortalidade ainda maiores que o transplante de dadores consanguíneos, e os resultados são inferiores (cerca de 30% dos adultos estão livres da doença ao fim de 2.5 anos). No entanto, em doentes jovens com um bom estado geral, este é o único recurso existente que pode possibilitar uma cura ou, no mínimo, uma prolongada remissão. b. Fase blástica. O tratamento desta fase usando regimes intensivos de quimioterapia usados no tratamento das leucemias agudas deixa muito a desejar.

 

É importante diferenciar o subgrupo de doentes que desenvolvem uma crise blástica linfóide, que tem mostrado taxas de resposta superiores aos doentes com uma crise blástica mielóide, quando tratados com o tratamento de indução \"standard\" usado nas leucemias agudas linfoblásticas, usando protocolos à base de vincristina, prednisona, doxorubicina e asparaginase. Para identificar este subtipo, é necessário o uso de modernas técnicas de imunohistoquímica e imunofenótipo.

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Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologia - 28-Mai-2001



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