Leucemia linfocítica crónica

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 28-Mai-2001

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O que é?

A leucemia linfocítica crónica (CLL) é uma doença clonal da medula óssea, resultante da proliferação maligna de células linfóides maduras. Quem é mais atingido? A CLL é a leucemia mais freqüente nos países ocidentais, sendo responsável por 1/3 dos casos de leucemias. A doença é rara em asiáticos. 90% dos doentes têm mais de 50 anos de idade. A incidência é maior nos homens do que nas mulheres, numa relação de 2:1.

 

Quais são as causas?

A causa de CLL é desconhecida. Vários factores, no entanto, estão relacionados com a doença. Casos familiares têm sido descritos, mas a grande maioria dos casos são esporádicos, sem segregação familiar. Síndromas de imunodeficiência hereditários e adquiridos estão associados com CLL, sugerindo que defeitos da vigilância imunológica podem potenciar a proliferação de células malignas e resultar em susceptibilidade aumentada a potenciais agentes leucemogénicos, como os vírus. Várias anormalidades cromossómicas têm sido descritas em 50% dos casos, mas nenhuma delas é específica para a doença. Ao contrário das outras leucemias agudas ou crónicas, a exposição às radiações não aumenta a incidência de CLL.

 

Qual a evolução?

A CLL é uma doença clonal de linfócitos imunologicamente incompetentes. Como tal, é natural que a doença esteja associada a várias anormalidades imunológicas, que têm implicações na evolução da doença e na terapêutica. Há uma deficiente função da imunidade humoral e imunidade celular. A imunidade humoral é responsável pela produção de imunoglobulinas (anticorpos) em resposta a certos estímulos antigénicos, e a imunidade celular está relacionada com a função dos chamados linfócitos T, importantes na defesa do organismo contra certos agentes infecciosos como os fungos e vírus e certas bactérias, e no controlo das doenças malignas. Como consequência destes déficits imunológicos, doentes com CLL têm uma incidência aumentada de infecções e de doenças malignas.

 

A história natural da CLL é altamente variável. A sobrevivência está relacionada com o estádio evolutivo da doença. Como muitos doentes são idosos, e a doença segue um curso indolente, cerca de 30% dos doentes morrerão de outras doenças não relacionadas com CLL. À medida que as células leucémicas se acumulam nos gânglios linfáticos, baço, fígado e medula óssea, surgem as manifestações clínicas. Lesões ósseas são raras e sugerem outro diagnóstico. Infiltrações pulmonares e efusões pleurais são frequentes na fase tardia da doença. O envolvimento renal é frequente, mas a função renal não é, em regra, afectada. Lesões cutâneas são raras. Em menos de 10% dos doentes, a transformação num linfoma agressivo, histiocítico e difuso, define o síndroma de Richter, associado com um prognóstico reservado. A progressão da doença acompanha-se de deterioração da imunidade humoral e celular, com o consequente aumento da susceptibilidade a certas infecções. A infecção pelo vírus Herpes Zoster, vulgarmente chamada "zona", é a causa de 10% de infecções em doentes com CLL. Infecções bacterianas incluem infecções por pneumococos, estafilococos aureus e haemophilus influenzae, que causam fundamentalmente pneumonias, infecções cutâneas e infecções das vias aéreas superiores. Pneumocystis carinii, um agente protozoário oportunista, que causa infecções em indivíduos imunodeficientes, é responsável por infiltrados pulmonares e pneumonias bilaterais. À medida que a doença progride, os doentes desenvolvem pancitopenias (deficiências de todas as células do sangue) progressivas, febres persistentes e perda de peso. Nos estádios terminais da doença a quimioterapia não é eficaz. A morte é, em geral, causada por infecções, hemorragias ou outras complicações.

 

Como é feito o diagnóstico?

Muitos doentes estão assintomáticos e são diagnosticados por acaso, durante a avaliação de um hemograma anormal ou de linfadenopatias palpáveis. Os doentes frequentemente queixam-se de fadiga e reduzida tolerância ao exercício. A doença avançada caracteriza-se por fadiga severa, febre, equimoses cutâneas e perda de peso. O exame físico mostra linfadenopatias (gânglios linfáticos aumentados de volume) generalizadas, esplenomegalia (baço dilatado), e hepatomegalia (fígado dilatado). Obstrução dos canais linfáticos ou vasculares pode originar, respectivamente, linfedema ou tromboflebites. A nível laboratorial, o hemograma é um exame simples e fundamental. A contagem absoluta de linfócitos típicamente varia entre 10.000 e 200.000, mas pode exceder 500.000 (valores normais entre 1000 e 4800). Os linfócitos, morfologicamente, aparentam uma normal maturação. Algumas células rompem-se fácilmente durante a preparação do esfregaço de sangue e produzem típicas células esmagadas (células "smudge"). Pode haver baixa de plaquetas (trombocitopenia), causada por infiltração da medula óssea, esplenomegalia ou fenómenos imunes. A anemia pode ser secundária a infiltração da medula óssea, esplenomegalia ou hemólise autoimune.

 

Outros estudos úteis incluem testes da função hepática e renal, o teste de Coombs (positivo nas anemias hemolíticas), electroforese das proteínas do soro, radiografia pulmonar e tomografias computorizadas para avaliação de gânglios linfáticos retroperitoneais, abdominais e pélvicos. O exame da medula óssea (aspirado e/ou biópsia) não é necessário para estabelecer o diagnóstico, mas pode ser útil quando o diagnóstico está em dúvida (e.g., linfocitose ligeira), na distinção entre trombocitopenia imune e infiltração da medula óssea, e em casos de anemia inexplicada, com um teste de Coombs negativo. O exame da medula óssea pode, além disso, fornecer importante informação. O padrão de infiltração da medula óssea é um importante factor prognóstico.

 

Doentes com padrões nodulares ou intersticiais de envolvimento da medula óssea sobrevivem mais tempo do que doentes com envolvimento difuso da medula óssea. Foram estabelecidos critérios mínimos para o diagnóstico de CLL: 1. Linfocitose (> 5.000) sustentada por um período mínimo de 4 semanas. 2. Linfócitos maduros com não mais de 55% de células linfóides imaturas. 3. Mais de 30% de linfócitos na medula óssea. 4. Estudos dos marcadores celulares de superfície (imunofenótipo) devem ser positivos para células com excesso clonal de cadeias leves de imunoglobulinas, presença de imunoglobulinas na superfície celular e presença do antigene CD5.

 

Qual o tratamento?

CLL é uma doença geralmente indolente. O tratamento de doentes assintomáticos com doença estável não é necessário. As indicações para instituição de terapêutica são: Persistentes ou progressivos sintomas sistémicos (febre, suores, perda de peso). - Linfadenopatias que originam obstrução mecânica (tubo digestivo, ureteres) ou deformidades cosméticas evidentes. - Alargamento progressivo do baço. - Estádios III ou IV (doença de alto risco), que resultem da infiltração maciça da medula óssea por linfócitos. - Anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia imune.

 

a. Quimioterapia. Constitui a base do tratamento de CLL. Os agentes alquilantes estão na primeira linha do tratamento e incluem clorambucil oral e ciclofosfamida oral ou endovenosa. A maior parte dos doentes respondem à terapêutica, incluindo, pelo menos, 50% com doença de alto risco. Uma resposta favorável traduz-se por diminuição das linfadenopatias, hepatomegalia e esplenomegalia, e melhoria nos parâmetros hematológicos. Não está claro que a terapêutica prolongue a sobrevivência. A terapêutica de manutenção a longo prazo não está indicada. O tratamento deve ser interrompido quando as manifestações clínicas da doença que levaram ao tratamento estejam resolvidas. Mais recentemente, um outro grupo de agentes tem sido usado com bons resultados como terapêutica de segunda linha, quando a doença se torna resistente à ciclofosfamida ou ao clorambucil. Trata-se dos nucleosídeos análogos das purinas: Fludarabina, cladribina (2-clorodeoxiadenosina, 2-CdA), e pentostatina (deoxicoformicina). O mais activo é a fludarabina endovenosa, com taxa de respostas de 60%, incluindo 15% de remissões completas. A cladribina é, também, um excelente agente. A pentostatina tem uma menor actividade contra CLL. Estudos estão a ser realizados usando estes agentes como drogas de primeira linha no tratamento de CLL. Os corticosteróides têm sido usados em combinação com a quimioterapia, mas não trazem nenhum benefício adicional. No entanto, altas doses de prednisona (40-60 mg/m2/dia) são particularmente úteis no tratamento de anemias hemolíticas e trombocitopenias imunes.

 

b. Radioterapia. Tem um papel menor na CLL. Ocasionalmente, a irradiação de gânglios linfáticos que produzem sintomas como obstrução urinária ou biliar, ou a irradiação do baço em casos de esplenomegalia progressiva, pode ser útil.

 

c. Cirurgia. A remoção do baço (esplenectomia) está indicada no tratamento das anemias hemolíticas ou trombocitopenias imunes que não respondem aos corticosteróides ou que necessitam de terapêutica crónica com corticosteróides, que está associada a significativos efeitos colaterais e toxicidade. d. Terapêuticas biológicas e anticorpos monoclonais. Agentes como os interferons, a interleukina-2 (IL-2) e os anticorpos monoclonais têm sido usados com sucesso mínimo. No momento actual, estes agentes devem ser considerados experimentais, e o seu uso justificável apenas no quadro de uma investigação clínica.

 

Qual o prognóstico?

O estádio de evolução da doença é útil para determinar o prognóstico e para decidir quando iniciar o tratamento. Como foi referido, o padrão de infiltração da medula óssea afecta o prognóstico. Anemia e trombocitopenia também afectam o prognóstico adversamente, quando se devem a infiltração leucémica da medula óssea, mas não quando são devidas a destruição autoimune dos eritrócitos ou plaquetas.

 

A classificação modificada de Rai dos diferentes estádios da doença e respectiva sobrevivência é a seguinte: Estádio Extensão da doença Risco Sobrevivência(anos) 0 Linfocitose absoluta Baixo 10 I Linfocitose+Adenopatias Intermédio 7 II Linfocitose+Hepatomegalia e/ouEsplenomegaliaII Intermédio 7 III Linfocitose+Anemia(hemoglobina<11) Alto 2 IV Linfocitose+trombocitopenia(Plaquetas<100.000) Alto 2

 

Quais as complicações da doença?

Um problema clínico especial e que atinge cerca de 5% dos doentes com CLL é o síndroma de Richter, que consiste na transformação de CLL em um linfoma difuso de células grandes, e que se acompanha de rápida deterioração clínica e morte no espaço de 1 a 6 meses. As características clínicas incluem febre, perda de peso, rápido alargamento dos gânglios linfáticos, hepatoesplenomegalia e linfocitopenia. A medula óssea e/ou o sangue periférico contém largas células imaturas, que se assemelham morfológicamente a blastos.

 

A quimioterapia combinada, especialmente o protocolo CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona) tem sido tentada, mas raramente é efectiva. Ocasionalmente, CLL transforma-se em outras doenças hematológicas igualmente agressivas (e.g., transformação prolinfocítica, leucemia aguda linfoblástica, mieloma múltiplo). 2/3 dos doentes com CLL têm uma deficiente produção de anticorpos (hipogamaglobulinemia).

 

Esta complicação é resistente ao tratamento e está na origem de infecções recorrentes das vias respiratórias que requerem agressivo tratamento com antibióticos. Nestes doentes, estas infecções podem ser prevenidas com o uso periódico (3-3 ou 4-4 semanas) de injecções endovenosas de concentrados de imunoglobulinas. Aconselha-se, também, a vacinação destes doentes, especialmente com as vacinas anti-gripal e anti-pneumocócica. O uso preventivo de antibióticos é discutível.

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Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 28-Mai-2001



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