Leucemia aguda linfoblástica

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 19-Nov-2001

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Definição

A leucemia aguda linfoblásticaé uma doença maligna do sistema hematopoiético, caracterizada por uma proliferação clonal de células progenitoras linfóides da medula óssea. Estas células, muito imaturas e indiferenciadas, de dimensões maiores que os linfócitos da circulação sanguínea, são denominadas linfoblastos.

 

Etiologia e patogénese

A causa da leucemia aguda linfoblástica é desconhecida. Existem, no entanto, associações epidemiológicas importantes: A leucemia aguda linfoblástica é mais frequente em certas doenças hereditárias, como o síndrome de Down (trissomia 21 ou mongolismo), síndrome de Klinefelter (indivíduos têm 3 cromossomas sexuais - XXY), anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, e neurofibromatose. A exposição a radiações ionizantes e a agentes químicos como o benzeno são outros factores etiológicos. Não há evidência que os vírus causem leucemia aguda linfoblástica, mas dois vírus estão associados a duas neoplasias linfóides: O vírus de Epstein-Barr no linfoma de Burkitt, e o vírus HTLV-1 (um retrovírus aparentado com o vírus HIV) na leucemia/linfoma de células T dos adultos. Incidência É uma doença muito mais frequente em crianças abaixo dos 10 anos de idade do que em adultos, ao contrário da leucemia aguda mielógena. É a segunda mais frequente doença maligna no grupo etário abaixo dos 15 anos de idade.

 

Classificação

Existem vários subtipos, de acordo com classificações baseadas na morfologia das células ao microscópio óptico, no tipo de marcadores celulares de superfície (imunofenótipo), e nas características citogenéticas e anomalias cromossómicas. A classificação morfológica usa o sistema FAB, que divide a leucemia aguda linfoblástica em três subtipos (L1, L2, L3), com base em diferentes características do núcleo e citoplasma dos linfoblastos: a variante L1 é particularmente frequente em crianças, a variante L2 predomina em adultos e a variante L3 é a forma leucémica de um linfoma muito agressivo, de crescimento explosivo - linfoma de Burkitt.

 

A detecção de antigenes celulares de superfície por anticorpos (imunofenótipo) é uma técnica que permite a identificação de várias proteínas presentes na membrana das células hematopoiéticas normais e malignas e que são importantes na determinação da origem dessas células. Na leucemia aguda linfoblástica, 85% das células malignas provêm da linhagem B de células linfóides e 15% da linhagem T. Por exemplo, a linhagem B é positiva para os marcadores CD19, CD20 e CD10 e a linhagem T é positiva para CD2 e CD7, entre outros. As anomalias cromossómicas devem ser avaliadas por métodos citogenéticos e são importantes factores prognósticos. As mais importantes são as translocações cromossómicas, que implicam a troca de material genético entre cromossomas.

 

A translocação entre os cromossomas 9 e 22 - t( 9:22 ) - resulta no chamado cromossoma de Filadélfia, presente em 5% de crianças e 25% de adultos com leucemia aguda linfoblástica e em mais de 90% de adultos com a leucemia mielógena crónica. Clínica e Laboratório Os sinais e sintomas clínicos são secundários à insuficiente produção de células do sangue normais pela medula óssea, devido à sua infiltração difusa de células leucémicas. Graus variados de anemia, leucopenia (redução de leucócitos) e trombocitopenia (redução de plaquetas) estão presentes. Os doentes apresentam-se com fraqueza, fadiga, anorexia, infecções recorrentes e hemorragias. As dores ósseas são comuns. O exame físico mostra linfadenopatias (gânglios linfáticos palpáveis) em 50-75% dos doentes, esplenomegalia (baço dilatado) em 75%, hepatomegalia (fígado dilatado) em 50-75%, e febre em 50% dos casos.

 

O diagnóstico é confirmado por exames laboratoriais: Quase todos os doentes têm anemia e trombocitopenia. A leucopenia ocorre em 30% dos casos. Identificam-se linfoblastos no sangue periférico em quantidades variáveis. A biópsia e aspirado da medula óssea são fundamentais e mostram uma infiltração difusa da medula óssea por linfoblastos e redução das células normais hematopoiéticas. O material de biópsia deve ser analisado por técnicas citogenéticas e imunofenotípicas. A imunohistoquímica é útil na diferenciação entre leucemia aguda linfoblástica e leucemia aguda mielógena.

 

Terapêutica

O tratamento de leucemia aguda linfoblástica é altamente complexo e prolongado e baseia-se na quimioterapia combinada e intensiva. Medidas de suporte geral (e.g., adequada nutrição e hidratação, e transfusões sanguíneas) são importantes.

 

A quimioterapia divide-se em 4 fases: Indução, consolidação-intensificação, profilaxia do sistema nervoso central, manutenção.

 

I. Indução A terapêutica clássica de indução, que se prolonga por várias semanas, consiste na combinação de vários agentes citotóxicos e imunosupressivos, como a vincristina, prednisona, asparaginase e um antraciclínico ( daunorubicina ou doxorubicina ). Um regime alternativo usa doses moderadas de metotrexato ( MTX ) e dexametasona. Outras drogas úteis em certas formas de leucemia aguda linfoblástica incluem a ciclofosfamida e a citosina-arabinosídeo (Ara-C ). 15-20% dos adultos e 5% das crianças não atingem uma remissão completa após a indução. A mortalidade durante a indução aumenta com a idade ( menos de 3% em crianças e 20-30% em adultos acima dos 60 anos de idade ). A principal causa de morte são as infecções bacterianas, víricas e fúngicas.

 

II. Consolidação - Intensificação Após a indução de uma remissão, a administração de novos agentes, como etoposídeo, 6-mercaptopurina e outros, prolonga o período de controlo da doença, e tem um impacto na sobrevivência dos doentes. O transplante alogeneico de medula óssea ( ABMT ) é uma alternativa nesta fase.

 

III. Manutenção O racional da terapêutica de manutenção é a erradicação da doença residual mínima. Um dos regimes consiste no uso de 6-mercaptopurina e MTX durante 2 ou mais anos, às vezes associado a ciclos repetidos da terapêutica de consolidação. IV. Profilaxia do sistema nervoso central É importante, visto que existe um risco de relapso de leucemia aguda linfoblástica no SNC de 21-50%.

 

Três modalidades são usadas: 1. radioterapia do cérebro; 2. administração intratecal, através de um reservatório de Ommaya, de MTX, Ara-C e prednisona; 3. quimioterapia sistémica com altas doses de MTX ou Ara-C. Estas terapêuticas produzem um certo grau de neurotoxicidade aguda e crónica, especialmente em crianças. A terapêutica da leucemia aguda linfoblástica refractária ou em relapso. Doentes adultos que não entraram em remissão após a indução, ou que sofreram um relapso ( recidiva), estão em alto risco. Com a quimioterapia convencional, as remissões são curtas e só 5% dos doentes têm um controlo prolongado de leucemia aguda linfoblástica. Estes doentes são fortes candidatos a terapêuticas intensivas seguidas de transplante alogénico de medula óssea.

 

Transplante alogénico de medula óssea É um tratamento altamente tóxico, que consiste numa quimioterapia em altas doses seguida da infusão da medula óssea de um dador. A mortalidade pós-transplante pode atingir 20-25%. Tem, basicamente, duas indicações em doentes com muito bom estado geral: - doentes em primeira remissão após a indução e que possuam certos factores de risco (idade acima dos 50 anos, contagem de leucócitos muito elevada, certas anomalias cromossómicas, e uma remissão completa tardia, superior a 5-6 semanas após a indução) e - doentes em segunda remissão. O regime frequentemente usado inclui a irradiação total do corpo com altas doses de ciclofosfamida e outras drogas. Só um terço de potenciais candidatos a transplante alogénico de medula óssea têm um dador consanguíneo compatível (com antigenes de histocompatibilidade - HLA -idênticos).

 

Os doentes que não têm um dador nestas condições podem ainda ser transplantados com dadores consanguíneos não totalmente compatíveis, ou com dadores não-consanguíneos obtidos através do Registo Internacional de Dadores da Medula Óssea, embora a toxicidade do tratamento aumente. Parece que algumas células da medula óssea transplantada atacam as células leucémicas do doente e, portanto, exercem um efeito benéfico. A este efeito chama-se "efeito transplante versus leucemia" (em linguagem anglo-saxónica: "graft-versus-leukemia - GVL"). Prognóstico Os adultos atingem uma remissão numa percentagem que pode ir até aos 80%. No entanto, cerca de 70% dos doentes com leucemia aguda linfoblástica pertencem ao grupo de alto risco e têm uma expectativa de sobrevivência a longo prazo inferior a 30%.

 

São estes doentes que beneficiam mais com terapêuticas agressivas baseadas em quimioterapia intensiva e transplante alogénico de medula óssea e que, se possível, devem ser integrados em protocolos de investigação clínica.

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 19-Nov-2001



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