Heparina não - fraccionada

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Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 01-Oct-2001

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O que é?

A heparina não - fraccionada (UH) pertence a um grupo de fármacos de extraordinária importância na Medicina actual - os anticoagulantes sistémicos, que também inclui os antagonistas orais da vitamina K (warfarin), os heparinóides (danaparóide), as heparinas de baixo peso molecular e os inibidores directos da trombina. São drogas usadas na prevenção e tratamento de tromboses e embolias arteriais ou venosas. De um ponto de vista bioquímico, UH é uma mistura heterogénea de cadeias de glicosaminoglicanos, com um peso molecular médio de 15.000 daltons. São moléculas bastante pesadas e alongadas, com um forte potencial eléctrico negativo de superfície e capazes, por isso mesmo, de interacções de natureza electromagnética com moléculas carregadas positivamente como, por exemplo, a membrana das células endoteliais dos vasos sanguíneos ou a membrana celular das células malignas.

 

Como actua?

UH forma um complexo com uma proteína plasmática, a antitrombina III (AT III), que é um anticoagulante endógeno. Este complexo inibe a formação de trombina e acelera a sua destruição. Para além disso, UH e AT III também inactivam outras proteases da cascata da coagulação, especialmente o factor X activado (Xa). O resultado final destas acções bioquímicas é a inibição da formação e síntese de certos factores activados da coagulação que exercem funções críticas na génese do coágulo de sangue. UH liga-se com facilidade a proteínas plasmáticas, células endoteliais e monócitos e é eliminada por via renal. À medida que a dose de UH aumenta, a resposta anticoagulante aumenta desproporcionalmente, e a semi-vida aumenta de 30 para 150 minutos, o que aumenta a probabilidade de hemorragias graves. Forma de administração A infusão endovenosa (IV) contínua de UH é preferível à administração de bolos endovenosos repetidos, já que o risco de hemorragia é menor. A via subcutânea é tão efectiva como a endovenosa, mas doses mais altas são necessárias. A injecção intramuscular está contra-indicada, devido à formação de hematomas intramusculares extensos e dolorosos.

 

Monitorização laboratorial

A terapêutica com UH deve ser monitorizada com o tempo parcial activado de tromboplastina (aPTT). Em geral, o alvo é um aPTT entre 1,5 e 2,5 vezes o limite superior do normal. Isto significa que um aPTT entre 55 - 80 é considerado terapêutico. A monitorização laboratorial com aPTT é crucial para vigiar a eficiência da dose usada e prevenir o perigo hemorrágico resultante do excesso de heparina circulante. No entanto, a monitorização não é necessária na profilaxia, com UH subcutânea, de situações tromboembólicas, em que as doses de UH são baixas (por exemplo, 5.000 U de 12 em 12 horas).

 

Terapêutica com Heparina

As seguintes linhas orientadoras devem ser consideradas: Uma dose terapêutica aceitável de UH endovenosa (IV) consiste em um bolo inicial de 5.000 U, seguido de uma infusão IV contínua de 30.000-40.000 U por 24 horas. aPTT deve ser determinado 4-6 horas após o bolo, e as doses de UH ajustadas para dar um aPTT dentro dos valores terapêuticos usuais (,5 - 2,5 vezes o limite superior do normal). Um bolo adicional de 5.000 U deve ser administrado se o aPTT é inferior a 1,2 vezes o normal, e 2.500 U devem ser administradas se o aPTT é 1,2 - 1,5 vezes o normal. A falência em atingir um aPTT terapêutico dentro das primeiras 24 horas, em casos de tromboses venosas profundas ou embolias pulmonares, tem sido associado a um aumento marcado de eventos tromboembólicos recorrentes. Para tratamento subcutâneo, um bolo IV inicial de 5.000 U deve ser seguido por 17.500 U subcutâneas de 12 em 12 horas. Anticoagulantes orais ( por exemplo, warfarin ) são administrados simultaneamente com UH e constituem a droga de eleição no tratamento crónico ou a longo prazo das tromboses. Quando os níveis terapêuticos de warfarin são atingidos, a administração de UH deve ser interrompida, para reduzir os riscos de hemorragia.

 

Efeitos adversos e toxicidade

Hemorragias São a complicação mais frequente. O risco de um episódio hemorrágico major é de cerca de 5%, durante um completo terapêutico de UH. O risco é maior em doentes com história de recente cirurgia ou trombose cerebral, dos tractos gastrointestinal ou urinário, úlcera péptica, contagem de plaquetas inferior a 150.000, doença renal, avançada, mau estado geral, e uso simultâneo de agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina) ou trombolíticos (por exemplo, estreptoquinase). Doses profilácticas baixas de UH não estão associadas a risco aumentado de hemorragias graves. Trombocitopenia induzida pela UH HIT é uma reacção idiossincrática (alérgica) que se desenvolve 7-14 dias após o início de UH, mas pode ocorrer mais cedo se o doente foi previamente exposto à UH. As hemorragias são raras, mas os doentes tipicamente desenvolvem tromboses arteriais que resultam da activação das plaquetas in vivo. Estas tromboses afectam, em geral, as extremidades inferiores e podem causar isquemias graves, com formação de gangrena, dos dedos, que podem requerer amputações. HIT é uma complicação frequente da terapêutica com UH (em certos estudos atinge 10% dos doentes) e deve ser suspeitada quando há uma baixa progressiva da contagem das plaquetas, dias após o início do tratamento com UH. No entanto, só uma pequena fracção destes doentes desenvolve tromboses arteriais. O diagnóstico é fundamentalmente clínico, mas pode ser confirmado através da detecção, no plasma, de anticorpos associados à UH. O tratamento consiste na interrupção da UH. A contagem de plaquetas normaliza, em regra, em 4 dias. Para os doentes que ainda necessitam de anticoagulação, agentes alternativos incluem os heparinóides (por exemplo, danaparóide), os inibidores directos da trombina (hirudin, argatroban), e o ancrod (derivado do veneno de certas víboras). HIT recorre sempre que se expõe o doente à UH, o que significa que, se estes doentes necessitarem de anticoagulação no futuro, os agentes alternativos acima referidos têm de ser usados. Osteopenia UH, em doses acima de 20.000 U/dia, durante 5 meses ou mais, pode causar osteoporose, secundária à potenciação da actividade osteoclástica e subsequente aumento da reabsorção óssea. Outros efeitos laterais menos frequentes incluem hipoaldosteronismo, priapismo, reacções alérgicas, necrose cutânea local, e elevação das transamínases hepáticas.

 

Neutralização da heparina

Em casos de hemorragia grave, existe um poderoso antídoto contra a acção da heparina - protamina. Sulfato de protamina, na dose de 1mg por cada 100 U de UH, por via IV, reverte o efeito da UH em poucos minutos.

 

Na prática clínica, no entanto, poucas vezes se recorre à protamina, já que, em doses excessivas, pode causar também hemorragias, paradoxalmente. Em geral, se a hemorragia é significativa, o tratamento de rotina consiste na interrupção da UH e na administração IV de plasma congelado (fresh frozen plasma), que possibilita a correcção dos níveis dos factores da coagulação em déficit. Finalmente, os dados quantitativos aqui referidos são apenas valores médios. Cada caso clínico deve ser avaliado individualmente, e pode ser necessário alterar a dose de UH, dependendo do equilíbrio delicado entre o risco de progressão da trombose e o risco de hemorragia associado ao uso de UH.

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Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 01-Oct-2001



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