Cancro do estômago

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Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 26-Nov-2001

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Revisto por:

Dr. José Davide - Cirurgião Geral - 13-Jul-2009

A compreensão da anatomia gástrica e da sua drenagem linfática é um pré-requisito indispensável para a compreensão dos sistemas de estadiamento do cancro gástrico actualmente vigentes. O estômago é dividido em cinco áreas principais: cárdia, fundo, corpo, antro e piloro. A parede do órgão é constituída por cinco camadas: serosa, subserosa, muscular, submucosa e mucosa. O sistema de drenagem linfática, extensamente descrito pelos japoneses, compreende 33 gânglios linfáticos regionais, classificados em 3 grupos de acordo com a localização do tumor primário. Numerosas classificações histológicas foram propostas. Borrmann, baseado no aspecto macroscópico do tumor, identificou 5 tipos: disseminação superficial, polipóide, fungiforme, ulcerado e infiltrativo (linite plástica). A Organização Mundial de Saúde providenciou um sistema de classificação histológica que inclui 9 subtipos: adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma tubular, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma com células em anel de sinete, carcinoma de células escamosas, adenocantoma, carcinoma indiferenciado, carcinoma não classificado e tumor carcinóide. Ming propôs um sistema de classificação com base no padrão de crescimento: expansivo ou infiltrativo. Lauren descreveu uma classificação mais simples, mas amplamente aceite: cancro gástrico difuso, cancro gástrico intestinal e outros. Nos países ocidentais, a variante difusa representa cerca de 70% dos tumores enquanto a variante intestinal é responsável pelos restantes 30%. Os tumores do tipo intestinal revelam a progressão clássica que é despertada pela exposição ambiental, resulta numa gastrite atrófica superficial, progride para metaplasia intestinal, displasia e, finalmente, cancro. Os tumores tipo difuso são característicos dos jovens e predominam no sexo feminino. Foram identificadas formas familiares e reconhecida uma associação com o grupo sanguíneo A. A disseminação transmural ou linfática é a mais comum. As metástases ocorrem mais precocemente e o prognóstico é pior. Actualmente, existem 2 principais sistemas de estadiamento, baseados no tamanho do tumor, na invasão ganglionar e na presença de metástases: AJCC (American Joint Committee on Cancer) e JCGC (Japanese Classification of Gastric Carcinoma). A AJCC é a mais usada na Europa e nos Estados Unidos. Compreende 5 estádios, com ordem crescente de gravidade. A frequência de casos distribui-se da seguinte forma: estádio I (20%), estádio II (19%), estádio III (34%) e estádio IV (27%). Os tumores in situ (estádio 0) são uma raridade. Diversos factores afectam o prognóstico, mas o número de gânglios invadidos parece ser o mais consistente. De referir, ainda, o cancro do coto gástrico, definido como um tumor que ocorre, pelo menos, 5 anos após cirurgia gástrica e ao qual se aplicam os mesmos princípios de tratamento do cancro do estômago. Constitui uma entidade com pior prognóstico e taxas de cirurgia curativa menores (38-40%). Estes resultados devem-se ao diagnóstico tardio, invasão de órgãos adjacentes e disseminação peritoneal. A sobrevivência aos 5 anos varia entre 7 e 20%.

 

Epidemiologia

O cancro gástrico é o 4º cancro mais frequente a nível mundial e continua a representar uma das piores sobrevivências aos 5 anos para doença oncológica. Aproximadamente 600000 novos casos são diagnosticados anualmente, quase dois terços vão perecer da doença. A maioria dos casos (65 a 75%) ocorre nos países desenvolvidos. No Norte da Europa e no Leste da Ásia, o cancro gástrico constitui a principal causa de morte. Os países com as incidências mais elevadas são a Coreia, o Japão, o Chile, a Bielorrússia, o Cazaquistão, a China e a Costa Rica. Em alguns países, existem variações regionais que enfatizam as diferenças nos factores físicos, biológicos, sociais e ambientais envolvidos na patogénese do cancro gástrico. A incidência global tem diminuído ao longo dos últimos 60 anos: de 11.7 por 100000 em 1975 para 8.8 por 100000 em 2002. Esta redução é atribuída a factores ambientais, nomeadamente a melhoria das condições socioeconómicas e de refrigeração, assim como a maior facilidade de acesso a frutas e vegetais frescos. Existe uma predilecção pelo sexo masculino e pela raça negra. Estudos epidemiológicos recentes sugerem uma modificação de padrão anatómico na incidência do cancro gástrico. Embora a incidência de cancros distais tenha diminuído, a incidência de tumores do cárdia ou proximais aumentou. Nos Estados Unidos, o risco de desenvolver cancro gástrico é de 1% e de morrer de cancro gástrico é de 0,6%. A idade média de diagnóstico é 72 anos. Aquando do diagnóstico, aproximadamente 24% são localizados, 32% disseminaram para gânglios linfáticos regionais e 32% estão associados a doença metastática. A sobrevivência aos 5 anos é variável de acordo com o estádio da doença: 89% (0), 78% (IA), 58% (IB), 34% (II), 20% (IIIA), 8% (IIIB) e 7% (IV).

 

Factores de risco

O desenvolvimento de cancro gástrico é um processo complexo que envolve factores ambientais, a susceptibilidade do hospedeiro e uma infecção bacteriana ou vírica. Os factores de risco incluem: sexo masculino, história familiar, alimentos fumados, dietas ricas em sal e nitratos, alguns químicos exógenos, síntese intragástrica de carcinogéneos (conversão de nitratos em nitritos), agentes infecciosos (Helicobacter pylori, vírus de Epstein-Barr), condições patológicas do estômago (gastrite atrófica, metaplasia intestinal), adenomas gástricos, poliposes, gastrectomia parcial prévia e doença de Menetrier. Aspirina, frutas frescas, vegetais, selénio e vitamina C parecem ser protectores. O cancro gástrico hereditário representa, apenas, 10% dos casos. O cancro colorrectal hereditário não associado a polipose, a polipose adenomatosa familiar e as mutações BRCA2 encontram-se associados a cancro gástrico. A perda de função ou níveis baixos de E-caderina encontram-se em 50% dos cancros gástricos de tipo difuso. Outras alterações genéticas foram identificadas a vários níveis: polimorfismos (interleucina 1), instabilidade de microssatélites, oncogenes (K-sam, c-met, c-erbB-2), proliferação celular e apoptose (bcl-2, ciclina D1, E2F-1, SC-1), interacção celular (ICAM-1, VCAM-1, E-caderina, ß-catenina, MMPs), neo-angiogénese (VEGF, HIF-a, ECM1), alterações epigenéticas (hiper ou hipometilações pelas metiltransferases do DNA e repressão dos estados de cromatina pela histona deacetilase), genes supressores tumorais (p16INK4a, p15INK4b, p73, p14 ARF, APC, BRCA1), reparação do ADN (hMLH1), metástases e genes de invasão (E-caderina, TIMP3, DAPK). Numerosos estudos apontam o tabaco como um factor de risco para cancro gástrico, presente em cerca de 11% dos casos. O papel do álcool na génese do cancro do estômago não foi comprovado.

 

Sinais e sintomas

O cancro gástrico, habitualmente, não se torna sintomático até que haja doença extensa. Os sintomas precoces são inespecíficos. Perda de peso, náuseas, vómitos, anorexia e fadiga são as principais manifestações. A localização e o tipo de tumor determinam o quadro semiológico. A disfagia encontra-se associada a tumores proximais enquanto os tumores distais condicionam obstrução e intolerância alimentar. Doentes com lesões do tipo linite plástica apresentam saciedade precoce devido à perda de distensibilidade gástrica. Sintomas típicos, nos casos de linite plástica, incluem náuseas e vómitos (61%), emagrecimento (58%), disfagia (46%) e dor abdominal (38%). A perfuração gástrica, embora rara, pode ser a forma de apresentação em 1 a 4% dos casos. Aproximadamente 2% das hemorragias digestivas altas são da responsabilidade do cancro gástrico. Síndromes paraneoplásicas são raras: manifestações cutâneas (acantose nigricans, queratose seborreica difusa ou sinal de Leser-Trelat) e hematológicas (síndrome de Trouseau, anemia hemolítica microangiopática). O exame físico é irrelevante até fases avançadas. Achados físicos clássicos representam doença metastática incurável: adenopatia supraclavicular esquerda de Virchow, nódulo periumbilical da Irmã Maria José, prateleira de Blumer (acessível ao toque rectal) e tumor de Krukenberg (metastização no ovário). Sinais de doença terminal incluem hepatosplenomegalia, icterícia, ascite, hematemeses, melenas, caquexia. Manifestações tardias abarcam perfuração, hemorragia, fístula gastrocólica e obstrução.

 

Diagnóstico

O rastreio é limitado a países de elevada incidência, como o Japão. Não existe nenhum teste laboratorial simples que facilite o diagnóstico e a detecção da recorrência do cancro gástrico. Os níveis séricos de CEA e CA 19-9 encontram-se frequentemente elevados em doentes com cancro gástrico avançado, no entanto, apenas um terço dos doentes têm níveis anormais. Devido à sua baixa especificidade e sensibilidade, estes marcadores não têm qualquer papel no rastreio. O CA 72-4 é um marcador útil após ressecção tumoral. A E-caderina pode ser um marcador genético útil para doença recorrente. O factor de crescimento vascular endotelial (VEGF) também foi proposto como um marcador tumoral pós-operatório. A análise de metilações aberrantes em genes chave para o desenvolvimento de cancro gástrico pode constituir um sistema marcador molecular para detecção precoce de cancro. Novas técnicas estão a ser desenvolvidas para a detecção de indivíduos com risco acrescido de cancro gástrico, baseadas na sua composição genética. A endoscopia e os exames baritados gastrointestinais são as modalidades de eleição para a detecção do cancro gástrico. Embora a endoscopia ofereça a vantagem de biopsia imediata, o exame baritado é menos invasivo, não implica sedação e é menos dispendioso.

 

Estadiamento

Uma vez estabelecido o diagnóstico de cancro gástrico, exames adicionais são necessários para completar o estadiamento da doença e planear a estratégia terapêutica. A ecoendoscopia e a tomografia axial computorizada (TAC) são, actualmente, as modalidades primárias de estadiamento. O estadiamento ecoendoscópico á baseado no número de camadas da parede visceral atingidas e na preservação ou destruição das interfaces com os órgãos e vasos adjacentes. O estadiamento ganglionar baseia-se na presença, localização e características dos gânglios linfáticos periviscerais. A aferição de metástases é limitada por este meio devido à capacidade limitada de penetração das sondas. A TAC fornece informação acerca do tumor primário, detecta linfadenopatias e avalia a invasão das estruturas adjacentes. É o melhor exame não invasivo para detectar doença metastática. A ressonância magnética nuclear é uma alternativa nas situações em que há contra-indicação à TAC devido a alergia ao contraste ou insuficiência renal. Pode, ainda, clarificar lesões hepáticas suspeitas. A tomografia por emissão de positrões (PET) pode auxiliar o estadiamento, detectar recorrência, determinar prognóstico e aferir resposta à terapêutica. A laparoscopia desempenha um papel fundamental na selecção de doentes com cancro gástrico candidatos a ressecção ou terapêutica neoadjuvante, pois permite aferir lesões metastáticas e avaliar envolvimento ganglionar, nomeadamente através do recurso à ecografia intra-operatória.

 

Tratamento

A cirurgia representa a modalidade terapêutica de eleição. Vários factores determinam a extensão da ressecção gástrica nos doentes com cancro potencialmente curável: estádio tumoral, tipo histológico, localização do tumor, drenagem ganglionar, morbilidade operatória e função gastrointestinal a longo prazo. Tumores precoces (T1a) podem ser tratados com técnicas endoscópicas ou ressecções gástricas limitadas. Tumores maiores implicam margens mais vastas. Para tumores T2-3, difusos ou mal diferenciados, advoga-se uma margem de 6 cm. Em geral, os tumores proximais são tratados com gastrectomia total e os distais com gastrectomia subtotal. O tumor do cárdia implica a associação de esofagectomia distal. A preparação pré-operatória inclui a preparação catártica intestinal, correcção da anemia pré-operatória (preferencialmente com ferro) e antibioterapia profiláctica (cefazolina ou quinolona) antes de iniciar a cirurgia. A profilaxia da doença tromboembólica deve ser instituída. A extensão ideal da linfadenectomia num doente com cancro gástrico potencialmente curável permanece matéria de debate. A nomenclatura mais consensual das linfadenectomias inclui os níveis D1 e D2. A linfadenectomia D1 remove os gânglios linfáticos localizados num perímetro de 3 cm em relação ao tumor, em bloco com o estômago e o grande epíplon. A linfadenectomia D2 também inclui a bolsa omental, os gânglios celíacos, hepatoduodenais, esplénicos e retroduodenais. Para remover completamente os gânglios do hilo esplénico, as ressecções D2 clássicas também incluem esplenectomia e pancreatectomia distal. A controvérsia em relação à radicalidade da cirurgia e ao resultado oncológico foi revista em várias publicações. Alguns estudos sugerem o benefício, em termos de sobrevivência, da linfadenectomia D2, no entanto, outros fazem sobressair o acréscimo de morbilidade e mortalidade deste procedimento. Enquanto os benefícios da linfadenectomia D2 não estão completamente provados, a execução do mesmo com preservação esplénica é um procedimento aceitável, quando executado em centros de referência. É o tratamento de eleição para doentes com tumores T3 e/ou estádio intermédio (2 ou 3). O número recomendado de gânglios removidos, para que a peça de linfadenectomia seja representativa, é, no mínimo, de 15. Cirurgia agressiva com ressecções multiorgânicas é frequentemente preconizada em doentes com tumores extensos (T4). Nestes, a sobrevivência aos 5 anos varia entre 10 e 37%.
 

A colocação dum dreno nasojejunal após gastrectomia total é um procedimento de rotina, embora não existam dados que comprovem a sua eficácia. Geralmente, é retirado entre o 3º e o 7º dias. O papel da nutrição entérica após gastrectomia total é controverso. As evidências parecem apontar para a vantagem da confecção e utilização precoce de jejunostomia de alimentação: menor risco de complicações infecciosas, menor internamento hospitalar, melhor manutenção dos estados nutricional e funcional durante a fase de terapêutica adjuvante. A alimentação oral pode ser retomada entre o 5º e o 7º dias. A realização dum trânsito com gastrografina, para exclusão de fuga anastomótica, por volta do 3º dia pós-operatório é um procedimento habitual na maioria dos centros. Pelo menos 30% dos doentes submetidos a gastrectomia desenvolvem litíase biliar em 1-2 anos. Os factores promotores são a diminuição do tónus vagal, a secreção diminuída de colecistocinina, a perda de peso, a extensão da gastrectomia e a linfadenectomia. Estes pressupostos apontam para uma eventual vantagem na realização de colecistectomia profiláctica. A colocação de drenos profilácticos é comum, mas não está provado o seu benefício. As principais complicações pós-operatórias são problemas anastomóticos e colecções intra-abdominais. Outros efeitos decorrentes da cirurgia são as sequelas nutricionais (emagrecimento, défices de ferro, folato e vitamina B12, osteomalácia e má absorção de comidas poliméricas). As refeições devem ser fraccionadas e menos abundantes. Deve ser efectuada suplementação mensal com vitamina B12.
 

O papel da biopsia do gânglio sentinela no cancro gástrico ainda não está comprovado e o seu emprego resume-se a ensaios clínicos. A cirurgia minimamente invasiva é uma abordagem em crescendo, cujos resultados a longo prazo ainda não estão disponíveis, e que deve ser reservada a centros com experiência.
 

Os procedimentos paliativos destinam-se a aliviar a dor, sintomas obstrutivos e hemorragia. Podem incluir cirurgias de derivação, colocação de próteses, embolização arterial e radioterapia. A ressecção gástrica paliativa deve ser considerada nos casos de tumor gástrico perfurado.
 

Embora a cirurgia permaneça a única opção curativa para o cancro gástrico localizado, as sobrevivências a longo prazo após cirurgia permanecem desanimadoras, excepto para doença precoce (T1N0M0). A cirurgia permite sobrevivências que variam entre 77 e 90% para cancros precoces sem envolvimento ganglionar. Relatórios recentes do registo oncológico americano mostraram taxas de sobrevivência aos 5 anos de 58, 34, 20 e 8% para os estádios Ib, II, IIIa e IIIb, respectivamente. No entanto, devido à recorrência locorregional e possibilidade de metástases à distância, os investigadores concentram os seus esforços no aperfeiçoamento de terapêuticas pré (neo-adjuvantes) ou pós-operatórias (adjuvantes) para melhorar o prognóstico. A terapêutica adjuvante é aplicada após ressecção potencialmente curativa, para reduzir a possibilidade de recidiva localmente ou à distância, enquanto o tratamento neo-adjuvante é administrado antes dum procedimento cirúrgico definitivo. Estas modalidades incluem quimioterapia (sistémica ou intraperitoneal), imunoterapia, radioterapia ou combinações das várias. Apesar do investimento, nos tumores avançados, a sobrevivência aos 5 anos permanece abaixo dos 50% nos últimos estudos aleatórios, mesmo após gastrectomia curativa seguida de quimio e radioterapia. Esforços para melhorar estes resultados traduzem-se na multiplicidade de ensaios clínicos que testam inúmeros esquemas de combinação das várias modalidades disponíveis.
 

O cancro gástrico tem uma elevada propensão para envolvimento sistémico, daí que o sucesso da terapêutica resida, em última análise, em agentes terapêuticos. Infelizmente, os avanços são menores que os desejados. Os agentes mais usados nos esquemas de quimioterapia são o 5-fluoruracilo (5-FU), a mitomicina C, a doxorrubicina, a epirrubicina, o metotrexato, o etoposídeo e a cisplatina. Mais recentemente, outros agentes permitiram esquemas de combinação: oxaliplatino, paclitaxel, docetaxel e irinotecano. Os melhores resultados para monoterapia são de 15-25%. Os melhores resultados foram obtidos com esquemas contendo 5-FU, antraciclinas e cisplatino (ECF). As melhores respostas rondam os 30-40% para tumores avançados. A quimio e radioterapia neo-adjuvantes podem proporcionar a redução do tumor antes da cirurgia. Adicionalmente, a terapêutica de indução tem maior probabilidade de ser completa, dado que muitos doentes não a podem completar após cirurgia por desenvolverem complicações pós-operatórias. Por outro lado, os riscos desta estratégia são atrasar ou impossibilitar a cirurgia nos casos em que se verifique progressão tumoral. O uso de quimioterapia intraperitoneal foi postulado como benéfico para o controlo da doença microscópica residual, no entanto, esta hipótese não foi comprovada. A aplicação de quimio e radioterapia adjuvantes em doentes operados requer tratamento de suporte complexo e delicado devido às potenciais complicações: perda de peso, mucosite, desidratação, diarreia, náuseas e vómitos. Estas podem implicar a interrupção do tratamento, hospitalização e, até, mortalidade. Virtualmente, nenhum estudo provou a eficácia da radioterapia como modalidade terapêutica adjuvante isolada nos tumores operados. Embora pareça ajudar ao controlo local da doença, não acresce sobrevivência. A experiência com a radioterapia encontra-se confinada ao uso concomitante com quimioterapia, particularmente com o 5-FU, acarretando benefício na sobrevivência. As perspectivas futuras investigam novos agentes, terapêuticas alvo (cetuximab e bevacizumab) e preditores de resposta, clínicos e moleculares.

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Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 26-Nov-2001

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Dr. José Davide - Cirurgião Geral - 13-Jul-2009



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