Angiogénese

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Hematologista, Oncologista, Internista - 12-Set-2002

  |  Partilhar:

O que é?

A angiogénese consiste no desenvolvimento de novos vasos sanguíneos num tecido vivo. Este processo depende da proliferação de células endoteliais, que são as células de revestimento dos vasos sanguíneos.

 

Quais são os tipos?

A angiogénese existe nos tecidos normais do organismo em resposta a certos estímulos fisiológicos. Por exemplo, a angiogénese ocorre durante o processo inicial de cicatrização de uma ferida, ou durante a maturação dos folículos ováricos. No entanto, ao contrário destes processos auto-limitados e controlados no tempo, a angiogénese patológica intervém activamente na patogénese de certas doenças, incluindo artrites, doenças de foro dermatológico, neovascularizações oculares e neoplasias malignas. Nestas condições patológicas, a angiogénese persiste durante meses ou anos, e raramente termina espontaneamente.

 

Qual o seu papel nos tumores?

Teoriza-se que, nos tumores malignos, as células endoteliais se encontram em estado dormente durante algum tempo e que, em presença de certos factores e estímulos apropriados, passam a uma fase de crescimento activo com a resultante neovascularização. Está demonstrado que o crescimento progressivo dos tumores e a eventual migração de células tumorais para zonas distantes, um processo chamado metastização, são mecanismos dependentes, em larga escala, da angiogénese. O aparecimento de actividade angiogénica num tumor é um processo independente que ocorre naturalmente, e é um dos vários estádios de evolução das doenças malignas ou pré-malignas. De facto, a actividade angiogénica pode preceder o aparecimento de uma neoplasia, como acontece no cancro do colo do útero (carcinoma cervical), em que essa actividade é detectável no estádio pré-neoplástico de displasia cervical.

 

Quais são os mecanismos?

As teorias fisiopatológicas actuais da angiogénese salientam o facto de a angiogénese depender, em última análise, de um equilíbrio delicado entre factores estimuladores e factores inibidores. De acordo com este princípio, a angiogénese pode ser o resultado de um excesso de actividade dos factores estimuladores ou de uma redução da actividade dos factores inibidores da angiogénese. Há evidência que sugere que estes mecanismos de estimulação/inibição da angiogénese estão sob o controlo de certos genes importantes na patogénese tumoral, incuindo oncogenes e genes de supressão tumoral (tumor-supressor genes). Um dos factores inibidores da angiogénese mais estudado é a trombospondina, produzida por fibroblastos humanos debaixo do controlo de um gene supressor tumoral chamado p53, cujas mutações genéticas desempenham um papel importante na génese de certos tumores de órgãos sólidos.

 

Os reguladores positivos da angiogénese podem-se dividir, esquematicamente, em dois grandes subgrupos: os factores de crescimento e as citocinas. Foram identificadas dezenas destas moléculas, e em algumas a sequência genética já é conhecida, e a respectiva clonagem já é possível. Entre os factores de crescimento salientam-se o factor de crescimento fibroblástico básico (bFGF), o factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), o factor de crescimento vascular endotelial (VEGF), factores de crescimento semelhantes à insulina (IGF), e factores estimulantes da multiplicação de granulócitos e monócitos (GM-CSF). Entre as citokinas, realce para a interleukina 6 (IL-6) e a interleukina 8 (IL-8).

 

Quais as aplicações terapêuticas?

Todos estes factores estimuladores da angiogénese participam também no chamado "efeito parácrino", que consiste, basicamente, no seguinte fenómeno: à medida que as novas células endoteliais vasculares convergem para um tumor maligno, elas próprias segregam factores de crescimento e citokinas que estimulam a multiplicação e migração das células malignas tumorais, contribuindo assim decisivamente para o crescimento dos tumores. É interessante notar que esta estimulação parácrina de células tumorais por produtos derivados das células endoteliais também opera na direcção oposta, isto é, produtos segregados pelas células tumorais podem estimular o crescimento e multiplicação das células endoteliais. Isto conduz a um modelo de crescimento tumoral em que o compartimento das células endoteliais e o compartimento das células tumorais interactuam um com o outro, com benefícios mútuos. Este conceito pode ser importante, já que sugere a possibilidade de terapêuticas combinadas, em que drogas dirigidas contra os mecanismos de angiogénese (antiangiogénicos) são administradas em conjunto com a quimioterapia convencional, de forma a afectar simultaneamente os compartimentos tumoral e endotelial das neoplasias malignas.

 

Neste modelo conceptual terapêutico, o doente seria tratado com quimioterapia durante algum tempo, até que a toxicidade das drogas fosse proibitiva ou o tumor se tornasse resistente. Os inibidores da angiogénese, no entanto, continuariam a ser administrados durante anos, numa tentativa de manter a doença estável ou dormente. Estes esquemas terapêuticos têm sido curativos em animais de laboratório, mas ainda não foram objecto de estudos clínicos na espécie humana. Finalmente, um outro mecanismo que regula o crescimento das células endoteliais e, portanto, a angiogénese, é a exposição das células endoteliais a elementos do interstício tumoral, incluindo a membrana basal e outros componentes perivasculares. Estes elementos interactuam com receptores na superfície das células endoteliais chamados integrinas, de que resulta a transmissão de sinais internos importantes para a migração e sobrevivência das células endoteliais.

 

Em resumo: Todos estes complexos e múltiplos mecanismos de angiogénese e crescimento tumoral constituem potenciais alvos terapêuticos. Drogas dirigidas contra os variados aspectos destes mecanismos fisiopatológicos podem interferir com a angiogénese e com o consequente crescimento tumoral, e isto à custa de limitada toxicidade contra aqueles órgãos que não dependem significativamente da proliferação e desenvolvimento de novos vasos sanguíneos.

Artigo de:

Dr. António Fontelonga - Hematologista, Oncologista, Internista - 12-Set-2002



Partilhar: