Trombofilia hereditária

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Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 28-Mai-2001

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O que é?

Trombofilia é um termo genérico que inclui situações associadas com um sindrome de hipercoagulabilidade e consequente risco aumentado de fenómenos tromboembólicos. A trombofilia pode ser hereditária ou adquirida. Quais as causas? Entre as causas adquiridas salientam-se, entre outras, o período pós-operatório, gravidez, pós-parto, insuficiência cardíaca congestiva, imobilização prolongada e síndromas mieloproliferativos (policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia granulocítica crónica e metaplasia miéloide agnogénica). As doenças hereditárias, algumas de descoberta muito recente, são devidas à ausência ou anormalidades qualitativas, funcionais, geneticamente determinadas, de certas proteínas anticoagulantes, endógenas, que exercem funções críticas no processo de coagulação natural.

 

Como se manifesta?

A expressão clínica destas anomalias genéticas traduz-se por uma predisposição para o desenvolvimento de doença tromboembólica, predominantemente venosa. São doenças de diagnóstico fundamentalmente laboratorial, para as quais deve existir um limiar baixo de suspeição, já que as consequências clínicas em certos órgãos (e.g., cérebro, pulmões, coração) podem ser catastróficas e letais. Embora sejam doenças hereditárias, transmitidas de geração em geração, isso não significa que sejam detectadas após o nascimento ou durante a infância. A expressão do gene anormal é incompleta e muitos indivíduos com a anomalia genética não apresentam expressão fenotípica. Noutros, o risco aumentado de tromboses apenas se torna evidente na idade adulta, após os 40-50 anos. Isto deve-se à incompleta penetração do gene e à existência, certamente, de outros factores mal conhecidos ou desconhecidos que influenciam e modulam a expressão de um gene. Os síndromas hereditários, inicialmente identificados, incluem: Deficiência de proteína C, deficiência de proteína S e deficiência de antitrombina III (AT III). Estes defeitos são relativamente pouco frequentes, sendo identificados em menos de 10% de doentes não seleccionados, após um episódio de trombose venosa. Desde 1993, outros síndromes emergiram como causas mais frequentes de trombofilia: Resistência à proteína C activada (APC-R), associada com uma mutação genética no gene responsável pela produção do factor V da cascata de coagulação (factor V Leiden mutation), hiperhomocisteinemia hereditária e, em 1996, um síndroma causado por uma variação genética do gene da protrombina, associado com elevados níveis plasmáticos de protrombina (G20210A prothrombin mutation). Outras anormalidades são ainda objecto de debate, no que respeita ao seu potencial trombogénico, como, por exemplo,anormalidades qualitativas do fibrinogénio (disfibrinogenemia), anormalidades no sistema fibrinolítico (dis- ou hipoplasminogenemia), ou trombomodulina anormal.

 

 

Como é feito o diagnóstico?

Após a suspeita clínica é absolutamente necessária a confirmação laboratorial. Em regra, isso faz-se com um conjunto de testes que medem a concentração das proteínas em causa (doseamento plasmático da proteína C, proteína S, antitrombina III, homocisteína), e a presença de mutações no factor V Leiden, o que requer um teste genético. Estes testes são complexos, caros e necessitam de laboratórios de coagulação bem apetrechados. Como tal, não devem ser pedidos indiscriminadamente.

 

A pergunta crucial é: quando é razoável, dum ponto de vista clínico, pedir estes exames?

Como estas doenças da coagulação só recentemente foram identificadas, ainda não há critérios "standard" mas algumas indicações se perfilam: - Presença de vários fenómenos tromboembólicos numa família,particularmente quando afectam pessoas relativamente jovens (abaixo dos 50 anos); - Localização atípica e pouco frequente de certas tromboses (e.g., tromboses de veias do leito esplâncnico, veias suprahepáticas, veias renais, seios venosos cerebrais); - Tromboembolismo na ausência dos clássicos factores de risco.

 

Qual o tratamento?

Após o diagnóstico da doença, 3 diferentes situações clínicas se apresentam. Cada uma delas necessita de avaliação e tratamento individuais:Profilaxia primária, tratamento de episódios venosos tromboembólicos estabelecidos e profilaxia secundária. A profilaxia primária debruça-se sobre a prevenção dos fenómenos tromboembólicos em doentes portadores de trombofilia hereditária. A profilaxia secundária é o tratamento a efectuar para prevenir outros episódios semelhantes em doentes com trombofilia hereditária que já sofreram um episódio tromboembólico agudo. O risco de eventos tromboembólicos não é idêntico para as diferentes doenças genéticas. Por exemplo, a deficiência de AT III confere um risco maior de trombose do que deficiências da proteína C ou proteína S. A deficiência de AT III manifesta-se em idades mais jovens, tem um risco maior de recorrência de tromboses e confere um maior risco de trombose durante a gravidez e um maior risco de perdas fetais. Na outra extremidade do espectro clínico, só 25% dos indivíduos com 50 anos de idade, possuidores da forma heterozigótica do factor V de Leiden (resistência à proteína C activada) terão tido problemas tromboembólicos. Devido ao pequeno número de doentes com estas doenças e ao facto de serem doenças de identificação recente, ensaios clínicos prospectivos e randomizados são raros.

 

As recomendações sobre a prevenção e tratamento destas doenças são baseadas em observações derivadas de séries de doentes de tamanho variável, mas raramente em ensaios clínicos controlados. Estas recomendações não são pois "standard", mas devem ser consideradas apenas como sugestões com forte suporte empírico e, naturalmente, adaptadas a cada situação particular. Devem ser individualizadas em função de certos factores, como a idade do doente, a gravidade da situação e o número de familiares afectados num determinado "kindred".

 

É imperativo que cada caso seja discutido com o doente e a sua família que, em última análise, escolherão a terapêutica que desejam, depois de serem detalhadamente informados sobre a gravidade da situação e as diferentes opções- a chamada decisão informada (informed decision-making process).

 

I- Profilaxia primária da trombofilia hereditária

A prevenção primária da trombofilia hereditária pode ser administrada a longo prazo ou "a pedido", em situações especiais que aumentam o risco de tromboembolismo venoso (VTE), como a gravidez, o puerpério e a cirurgia. No passado, terapêuticas anti-plaquetárias, usando produtos que interferem com a função normal de agregação e de secreção das plaquetas, como a aspirina, dipiridamol, ticlopidina, foram usados em situações de risco aumentado de tromboemboliso venoso mas a sua eficácia foi considerada insuficiente. Por outro lado, quando combinadas com anticoagulantes, o risco de hemorragia foi considerado proibitivo. Presentemente, os anticoagulantes orais (warfarina) ou parenterais (heparinas) são o tratamento standard para doentes sintomáticos ou para prevenção em doentes com alto risco de tromboembolismo venoso, incluindo aqueles com trombofilia hereditária.

 

Prevenção primária a longo prazo

Raramente recomendada para indivíduos assintomáticos. O risco de tromboembolismo venoso não é grande e não compensa o risco de hemorragia grave inerente às terapêuticas anticoagulantes, que é de cerca de 0.6 - 0.7% por mês, quando o INR (International Normalized Ratio) é de 2.0 - 3.0. Prevenção primária "a pedido" É uma estratégia razoável em doentes assintomáticos. As situações de risco que requerem prevenção são a gravidez, puerpério, cirurgia e prolongada imobilização no leito. O risco de tromboembolismo venoso durante a gravidez é de cerca de 50-70% em doentes com deficiência de antitrombina III e bastante menor (inferior a 1%) em doentes com resistência à proteína C. A estas mulheres é geralmente oferecida a terapêutica anticoagulante durante todo o período da gravidez. Opções incluem:

( 1 ) Heparina para manter o aPTT entre os valores 1.3-1.5 do valor normal, ou manter os níveis de anti-factor Xa entre 0.1-0.2 IU/mL;

( 2 ) Heparina de baixo peso molecular (LMWH) usando os mesmos níveis de anti-factor Xa;

( 3 ) Qualquer destas alternativas durante o primeiro e terceiro trimestre e anticoagulação oral (warfarina) durante o segundo trimestre da gravidez;

( 4 ) Terapêutica de substituição com um concentrado de antitrombina III (AT III) em adição a qualquer das alternativas prévias. As altas doses de heparina administradas a mulheres com deficiência de AT III aumentam o risco de hemorragia durante o parto. A dose de heparina deve, pois, ser reduzida a 10.000-15.000 U/24 horas e, se necessário, terapêutica de substituição com AT III deve ser iniciada, para aumentar o nível plasmático de AT III para, pelo menos, 0.8 IU/mL.

 

Altas doses de heparina podem ser neutralizadas, se o parto começa abruptamente, com o antídoto específico (sulfato de protamina). O risco de complicações tromboembólicas durante o puerpério é ainda maior que durante a gravidez. Isto justifica a profilaxia com heparina não fraccionada, heparina de baixo peso molecular (LMWH) ou anticoagulantes orais (warfarina) durante o puerpério, em doentes com deficiências de proteína C, proteína S e AT III. Doentes assintomáticos com o factor V Leiden ou a mutação de protrombina – síndromas associados com um menor risco de VTE - devem ser avaliados individualmente, e anticoagulantes administrados nos casos de maior risco.

 

A cirurgia tem um risco de VTE semelhante ao puerpério. A duração da profilaxia é curta e pode ser interrompida quando o doente se mobiliza normalmente. Como tal, a prevenção com anticoagulantes está indicada no pós-operatório em todos os doentes com trombofilia hereditária. No caso de doentes com deficiência de AT III, deve-se prestar atenção ao facto de a heparina baixar o nível plasmático de AT III, o que pode originar, paradoxalmente, um risco de trombose no post-operatório, se a heparina for usada sozinha. Nestes casos, deve-se usar heparina e infusões de concentrado de AT III durante e após a cirurgia. Finalmente, em doentes imobilizados no leito durante longos períodos, não existem dados na literatura de investigação. Como tal, recomenda-se, de forma empírica, o uso de doses standard profilácticas de heparina não fraccionada ou de LMWH.

 

II - Terapêutica de tromboembolismo venoso estabelecido

Muitos doentes com trombofilia hereditária são diagnosticados pela primeira vez quando se apresentam com um evento tromboembólico. O tratamento destes doentes é o mesmo de doentes com tromboses venosas sem trombofilia. A dose de heparina deve ser a necessária para manter o aPTT entre 1.5-2.0 do valor normal. Em doentes com deficiências de proteína C ou proteína S a anticoagulação oral com warfarina deve ser iniciada cuidadosamente, devido ao risco potencial de necrose cutânea (skin necrosis), e a heparina deve ser iniciada antes do warfarina e continuada até que níveis terapêuticos sejam obtidos, o que pode requerer alguns dias.

 

A necrose cutânea é um síndroma localizado de microtromboses cutâneas, caracterizado, clínicamente, por necrose da pele e tecido celular subcutâneo, em regra no abdómen ou membros inferiores. Do ponto de vista patogénico, deve-se a uma diminuição aguda da proteína C plasmática induzida pelo warfarina, o que pode agravar uma deficiência pré-existente de proteína C e originar fenómenos trombóticos subcutâneos. Como a eficácia antitrombótica da warfarina não é imediata (demora, em regra, 5-7 dias), durante esse período é imprescindível o uso de um outro anticoagulante parenteral (heparina ou LMWH) para prevenir a necrose cutânea. Quando os níveis de warfarin forem terapêuticos (INR 2.0-3.0) durante, pelo menos, 24 horas, é razoável parar a heparina e continuar a anticoagulação oral. III -Profilaxia secundária da trombofilia hereditária Após o primeiro episódio estabelecido de tromboembolismo, o doente é tratado com anticoagulantes.

 

A questão fulcral é: Por quanto tempo devem ser usados os anticoagulantes, em ordem a prevenir novos episódios? Recentemente, vários ensaios clínicos foram efectuados e a revisão dos resultados permite concluir que, para a grande maioria dos doentes, 4 a 6 semanas de anticoagulação é insuficiente. Por outro lado, 6 meses depois do acidente tromboembólico, o risco de recorrência é pequeno, embora haja uma lenta acumulação de eventos recorrentes, com uma frequência de 4-5% por ano, percentagem que se mantém constante durante cerca de 6 anos. Baseada nestes factos, extrai-se a conclusão pragmática que 6 meses de anticoagulação oral com warfarin é um tratamento efectivo e que, nessa altura, uma avaliação da continuação da terapêutica deve ser conduzida, levando em linha de conta factores como a aderência do doente ao tratamento, efeitos colaterais do warfarin, inconveniência do tratamento e outros factores de risco de trombose versus hemorragia.

 

Esta avaliação deve ser repetida anualmente. A profilaxia secundária para toda a vida é razoável em face de eventos graves, como sejam um embolismo pulmonar macisso ou tromboses venosas em órgãos importantes, como o cérebro ou as vísceras, onde tromboses recorrentes podem levar a deterioração progressiva da função dos respectivos órgãos, bem como em doentes com defeitos hereditários múltiplos ou formas homozigóticas graves de anomalias da coagulação hereditárias. O alvo do tratamento deve ser a manutenção de um INR (International Normalized Ratio) de 2.0 - 3.0. Valores inferiores a 2.0 podem não ser totalmente eficazes e valores acima de 3.0 estão associados com um risco acrescido de hemorragia grave. Se a profilaxia a longo prazo não foi considerada deve-se, ainda assim, administrar profilaxia temporária durante períodos de risco para tromboses, como o pós-operatório, gravidez ou puerpério.

 

Considerações específicas

Entre os factores de risco para o tromboembolismo venoso (VTE), os estrogénios, incluindo os contraceptivos orais, e a terceira geração de progestagénios ocupam um lugar proeminente em mulheres pré-menopáusicas. Num estudo (case-control study) de mulheres com idades entre 15 e 49 anos, o risco de trombose aumentou de um factor 8 em portadoras da mutação do factor V Leiden e de um factor 30 se essas mulheres estivessem a usar contraceptivos orais. Em face disso, pôs-se a questão se o diagnóstico precoce (screening) da mais frequente mutação -Factor V Leiden- devia ser efectuado antes de se prescrever contraceptivos orais. Estudos feitos em Inglaterra indicam que, se 20.000 mulheres com mutação do factor V Leiden fossem identificadas e, com base nisso, recusassem prescrição de contraceptivos orais, uma vida seria salva anualmente. Contudo, a política de não usar contraceptivos nestas mulheres teria desvantagens, incluindo gravidezes indesejáveis, abortos e complicações relacionadas.

 

Por outro lado, o custo deste processo de "screening" seria elevado, à volta de 12 milhões de dólares americanos, para salvar uma única vida. Uma alternativa seria limitar o "screening" apenas às mulheres com uma história familiar de tromboses. No entanto, uma história familiar positiva não é um critério útil para identificar a mutação do factor V Leiden, já que tem um valor de predicção positivo (positive predictive value) de apenas 14%, o que significa que apenas 14% das doentes com história familiar de VTE têm a mutação do factor V Leiden. No que respeita aos portadores assintomáticos da mutação, parece razoável fornecer a estas mulheres informação completa sobre os riscos de contraceptivos orais e eventuais alternativas, de forma a que elas possam tomar uma decisão informada sobre o assunto. Um outro problema é o risco de abortos e nados-mortos em mulheres com trombofilia hereditária.

 

Cálculos indicam um risco de 3.6 e 1.27, respectivamente (\"odds ratio\" de 3.6 e 1.27). Como tal, a decisão de usar anticoagulantes durante a gravidez deve levar em linha de conta não só a história prévia de VTE mas também uma história de prévias perdas fetais.

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Dr. António Fontelonga - Internista, Oncologista e Hematologista - 28-Mai-2001



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