Antiangiogénicos

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Dr. António Fontelonga - Hematologista, Oncologista, Internista - 22-Jun-2001

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O que é?

Os antiangiogénicos são agentes terapêuticos ainda em fase de investigação pré-clínica e clínica, que podem ser úteis no tratamento de doenças malignas (cancros, leucemias, sarcomas, doenças primárias da medula óssea) que dependem da neoformação vascular (angiogénese) para o seu crescimento e metastização. São agentes mais específicos no seu modo de actuação que os agentes de quimioterapia ou a radioterapia, que constituem as terapêuticas clássicas das doenças malignas. Devido à sua especificidade, são agentes menos tóxicos e mais bem tolerados que a quimioterapia/radioterapia.

 

Actualmente qual é a experiência?

Têm sido intensamente estudados nos últimos dez anos, quer " in vitro ", quer em animais de laboratório e, mais recentemente, no próprio homem, em ensaios clínicos de fase II, em que a eficácia e segurança de uma droga é testada num certo número de doentes com uma determinada neoplasia maligna. Presentemente, mais de 40 inibidores da angiogénese têm sido desenvolvidos. A maior parte deles, no entanto, está ainda em fases muito precoces da sua avaliação, em estudos pré-clínicos " in vitro " ou em animais de laboratório.

 

Quais os mecanismos?

A angiogénese é um processo complexo e sequencial, em que a proliferação das células endoteliais é governada por uma série de factores de crescimento e citokinas, debaixo de uma regulação metabólica em que intervêm agentes estimuladores e inibidores, bem como interacções importantes com elementos da matriz intersticial tumoral. Como tal, os antiangiogénicos podem ter como alvo qualquer destes mecanismos fisiopatológicos e serem dirigidos contra um processo bioquímico específico das células endoteliais, ou manifestarem toxicidade selectiva para as próprias células endoteliais.

 

Quais os agentes testados?

A tabela 1 mostra alguns dos inibidores da angiogénese que têm sido testados em ensaios clínicos.

Tabela 1. Antiangiogénicos em ensaios clínicos

Inibição da função ou resposta da célula endotelial

TNP - 470

Squalamina

Vitaxina

Talidomida

 

lnibição da actividade do factor de crescimento angiogénico

RhuMab VEGF

SU5416

 

Modulação da interacção ou degradação da matriz intersticial

Marimastat

Bay - 12 - 9566

AG3340

Col - 3

CGS27023a

 

Outros agentes têm sido testados em ensaios pré-clínicos, incluindo os inibidores endógenos da angiogénese, como a endostatina e a angiostatina, que são fragmentos de proteínas que ocorrem naturalmente no organismo, respectivamente o colagénio XVIII e o plasminogénio.

 

Dos agentes que têm sido testados em ensaios clínicos de fase II merecem especial realce: TNP-470 e a talidomida. TNP-470 é um inibidor selectivo das células endoteliais, através do bloqueio do seu ciclo celular na fase G1. É administrado durante uma hora por via endovenosa 3x por semana, ou como uma infusão durante quatro horas, 1x por semana. Tem sido testado, entre outros, no cancro do rim.

 

Outros estudos estão planeados, incluindo infusões prolongadas e combinação com agentes de quimioterapia convencional. A talidomida manifesta também toxicidade selectiva para as células endoteliais. O seu uso como agente antiangiogénico foi sugerido quando se descobriu que as graves malformações congénitas produzidas pela droga quando administrada durante a gravidez podiam ser o resultado da sua toxicidade contra os vasos sanguíneos dos membros do feto. Evidência do seu efeito anti-célula endotelial foi primeiro demonstrada no sarcoma de Kaposi, uma neoplasia maligna altamente vascular, característica de doentes com SIDA.

 

Neste estudo, cerca de 1/3 dos doentes tiveram uma resposta total ou parcial à talidomida. A droga é, em geral, bem tolerada, podendo ocasionar sonolência, obstipação e uma polineuropatia periférica reversível. Outros estudos mostram resultados semelhantes no cancro da próstata e em gliomas (tumores cerebrais) de alto grau, recorrentes. A droga tem a vantagem adicional de ser um agente oral. A dose inicial deve ser baixa (100 mg/dia), e aumentada progressivamente de 200 mg de 2 em 2 semanas, até um máximo de 800-1200 mg /dia, se a tolerância for aceitável.

 

Conclusões De todos estes estudos preliminares algumas linhas gerais de actuação acerca da terapêutica antiangiogénica emergiram:

 

1. Terapêutica prolongada durante um ano ou mais é necessária. A regressão ou involução dos leitos vasculares capilares é um processo mais lento que a morte de células tumorais através da quimioterapia clássica. Como consequência disto, a avaliação da eficácia inicial dos antiangiogénicos implica o conceito de "doença estável ". Respostas parciais ou respostas completas, o critério usado para avaliar a eficácia da quimioterapia, podem não ser observadas inicialmente com os antiangiogénicos actuais ( e.g., TNP-470, talidomida ). Muitos meses de tratamento podem ser necessários até que estas respostas possam ser detectadas. No futuro, antiangiogénicos mais potentes, em investigação pré-clínica ( e.g., angiostatina ) poderão produzir respostas em mais curtos intervalos de tempo.

 

2. A terapêutica antiangiogénica tem de ser contínua, sem intervalos, devido à capacidade dos microvasos sanguíneos de voltarem a proliferar rapidamente.

 

3. Resistência aos antiangiogénicos não parece ser um problema, mesmo com terapêuticas prolongadas.

 

4. Boa tolerância e toxicidade baixa dos antiangiogénicos. Quanto mais um antiangiogénico é selectivo para as células endoteliais, menor é a probabilidade de causar supressão da medula óssea, alopecia, mucosite ou toxicidade do tracto gastrointestinal.

 

5. Uma terapêutica combinada com antiangiogénicos e quimioterapia pode ser mais efectiva, já que afecta os dois compartimentos críticos da biologia dos tumores, o compartimento endotelial e o compartimento das células tumorais.

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Dr. António Fontelonga - Hematologista, Oncologista, Internista - 22-Jun-2001



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